老年性癡呆：從分子生物學(xué)到臨床診治

     目 錄
   第一章 老年性癡呆的臨床診斷
    一、引言
    二、老年性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)
    （一）世界衛(wèi)生組織國(guó)際疾病分類（ICD－10）的診斷標(biāo)準(zhǔn)
    （二）精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)工作手冊(cè)（DSM－Ⅲ－R及DSM－Ⅳ－R）標(biāo)準(zhǔn)
    （三）美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中－老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)
    （NINCDS－ADRDA ）標(biāo)準(zhǔn)
    三、老年性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床病理學(xué)研究
    四、現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性
    （一）可操作性差
    （二）錐體外系體征
    （三）須除外其他腦病
    五、癡呆的評(píng)估
    六、改進(jìn)臨床診斷的建議
    七、我們建議的老年性癡呆診斷及臨床藥物治療觀察程序
    （一）確定癡呆的診斷
    （二）確定癡呆的程度
    （三）癡呆的鑒別診斷
    （四）觀察藥物療效
    八、癡呆的診斷方法和臨床分類
    九、病史采集
    十、量表檢查
    （一）認(rèn)知功能檢查
    （二）生活能力（功能）檢查
    （三）抑郁量表
    （四）與血管性癡呆的鑒別量表
    十一、輔助檢查
    （一）血、尿常規(guī)
    （二）腦電圖
    （三）聽覺(jué)事件相關(guān)電位
    （四）頭顱CT、MRI
    （五）單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）
    （六）正電子發(fā)射斷層掃描（PET）
    十二、血管性癡呆
    （一）引言
    （二）發(fā)病機(jī)制
    （三）診斷
    （四）對(duì)判斷VD 不同標(biāo)準(zhǔn)的比較
    十三、鑒別診斷
    （一）Pick病
    （二）額顳性癡呆
    （三）Huntington舞蹈癥
    （四）帕金森病
    十四、小結(jié)
   第二章 老年性癡呆的神經(jīng)心理學(xué)
    一、神經(jīng)心理學(xué)檢查在癡呆研究中的應(yīng)用
    （一）臨床神經(jīng)心理學(xué)檢查的目的
    （二）癡呆的診斷要進(jìn)行精神狀態(tài)的全面檢查
    （三）癡呆檢查與診斷的前提
    （四）常用的有關(guān)癡呆的成套測(cè)驗(yàn)
    （五）癡呆量表的目的和局限性
    二、老年性癡呆的診斷與鑒別診斷
    三、老年性癡呆的神經(jīng)心理學(xué)癥狀及演變過(guò)程
    （一）老年性癡呆的核心癥狀
    （二）老年性癡呆的伴隨癥狀
    四、老年性癡呆的語(yǔ)言障礙及其神經(jīng)心理學(xué)研究
    （一）測(cè)驗(yàn)工具
    （二）研究方法
    （三）結(jié)果
   第三章 老年期癡呆的臨床電生理
    一、腦電圖
    （一）正常成年人的腦電圖
    （二）正常老年人的腦電圖
    （三）腦電圖在癡呆方面的臨床應(yīng)用
    二、腦電地形圖的應(yīng)用
    （一）與病程及智能損害程度之間的關(guān)系
    （二）在鑒別診斷中的作用
    三、睡眠腦電圖
    （一）正常老年人的睡眠腦電圖
    （二）癡呆病人的睡眠腦電圖
    四、眼震電圖
    五、周圍神經(jīng)研究
    六、誘發(fā)電位
    （一）視覺(jué)誘發(fā)電位
    （二）聽覺(jué)誘發(fā)電位
    （三）體感誘發(fā)電位
    七、事件相關(guān)電位
    （一）聽覺(jué)事件相關(guān)電位
    （二）視覺(jué)事件相關(guān)電位
    （三）體感事件相關(guān)電位
    八、關(guān)聯(lián)性負(fù)變化
   第四章 阿爾茨海默病的影像學(xué)診斷進(jìn)展
    一、計(jì)算機(jī)體層攝影在AD診斷中的應(yīng)用
    二、磁共振成像在AD診斷中的應(yīng)用
    三、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影在AD 診斷中的應(yīng)用
    四、正電子發(fā)射體層攝影
    五、磁共振頻譜在AD診斷中的應(yīng)用
    六、經(jīng)顱多普勒超聲在AD診斷中的應(yīng)用
    七、磁共振功能成像在AD 診斷中的應(yīng)用
    八、醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)在AD 鑒別診斷中的作用
    （一）血管性癡呆
    （二）額葉癡呆
    （三）帕金森病
    （四）進(jìn)展性核上癱
    （五）匹克病
    （六）皮層下動(dòng)脈硬化性腦病
    （七）胼胝體變性
    （八）艾滋病癡呆
    （九）多種醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)AD的診斷價(jià)值
   第五章 Alzheimer＇s型老年性癡呆的神經(jīng)病理學(xué)
    一、前言
    二、Alzheimer′s型老年性癡呆腦標(biāo)本的肉眼觀察
    三、SDAT 腦的病理組織學(xué)檢查
    （一）老年斑
    （二）神經(jīng)元纖維纏結(jié)
    （三）顆粒空泡變性
    （四）平野小體
    （五）神經(jīng)元減少
    （六）神經(jīng)氈細(xì)絲
    （七）SDAT腦中的血管改變
    （八）SDAT腦白質(zhì)改變
    四、SDAT的病理形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)
    五、海馬及內(nèi)嗅區(qū)的病理改變
    （一）AD 患者海馬及內(nèi)嗅區(qū)的形態(tài)學(xué)改變
    （二）AD患者海馬及內(nèi)嗅區(qū)的組織學(xué)改變
    （三）海馬、內(nèi)嗅區(qū)的形態(tài)學(xué)及組織學(xué)測(cè)量在臨床應(yīng)用中的作用
    六、老年人癡呆中血管病性癡呆的病理
    （一）彌漫損害的多發(fā)性梗塞性癡呆
    （二）皮質(zhì)顆粒性萎縮型血管病性癡呆
    （三）血管病性癡呆中的腔隙病變
    （四）Binswanger病
    （五）局灶型血管病性癡呆
    七、Alzheimer病的分子生物學(xué)
    （一）與AD有關(guān)的類淀粉物質(zhì)積聚與APP基因改變
    （二）AD的神經(jīng)元纖維纏結(jié)及其分子生物學(xué)改變
    （三）載脂蛋白E與老化
    （四）其它與AD有關(guān)的分子生物學(xué)改變
    （五）結(jié)語(yǔ)
    八、展望
   第六章 老年性癡呆治療藥物研究進(jìn)展
    一、與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的藥物
    （一）膽堿能藥物
    （二）非膽堿能藥物
    二、腦細(xì)胞代謝激活劑
    （一）吡咯烷酮衍生物
    （二）其它
    三、腦血循環(huán)促進(jìn)劑
    （一）麥角堿類
    （二）其它
    四、鈣離子拮抗劑
    （一）尼莫地平
    （二）鹽酸氟桂嗪
    五、肽類激素
    （一）促甲狀腺激素釋放激素及其類似物
    （二）加壓素類
    （三）P物質(zhì)
    （四）降鈣素基因相關(guān)肽
    （五）強(qiáng)啡肽A－（1－13）
    六、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子
    （一）神經(jīng)生長(zhǎng)因子
    （二）腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子
    七、雌激素
    八、抗氧化劑
    九、非甾體抗炎藥
    十、抗β－淀粉樣蛋白藥
    （一）βAPe形成抑制劑
    （二）βAPr形成抑制劑
    （三）Aβ1－196
    （四）MO β－DG
    十一、中醫(yī)藥
    （一）辨證論治
    （二）復(fù)方研究
    （三）單味藥及有效成分
    （四）中醫(yī)綜合康復(fù)療法
    十二、其它療法
    十三、結(jié)束語(yǔ)
   第七章 中醫(yī)藥治療老年性癡呆的研究進(jìn)展
    一、中醫(yī)古代文獻(xiàn)對(duì)AD的記載及描述
    二、中醫(yī)對(duì)AD病因、病機(jī)的認(rèn)識(shí)
    （一）腎精虧損
    （二）心脾兩虛
    （三）痰濁阻竅
    （四）氣滯血瘀
    三、中醫(yī)治療AD有效方藥臨床應(yīng)用資料分析
    四、用于治療AD單味藥及復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究
    （一）單味中藥及有效成分的研究
    （二）復(fù)方的臨床及實(shí)驗(yàn)研究
    Chapter8TauProteininalzheimer＇sDisease
   （第八章 阿爾茨海默病的tau蛋白）
    1Neurofibrillarytangles
    2Pairedhelicalfilamentsandstraightfilaments
    3Normaltauprotein
    4Tau prote inrom PHF （PHF－ tau）
    5Translationalmodifications
    6Posttranslationalmodifications
    6.1Phosphorylations
    6.2Glycation
    6.3Racemization
    6.4Ubiquitination
    6.5Glycosylation
    6.6Transglutamination
    7InVitroPHFFormation
    8Con clud ingRemark
    Chapter9ModificationoftheBrainProtein－RelatedtoAlzheimer＇sDisease
   （第九章 與阿爾茨海默病有關(guān)的腦蛋白質(zhì)修飾）
    1Introduction
    2β－AmyloidandthePathogenesisofAlzheimer＇sDisease
    3RoleofApolipoproteinEinAlzheimer＇sDiseasePathogenesis
    4BiochemicalNatureofHumanBrainTauProteins
    5ModificationofTauProteininADBrain
    5.1Hyperphosphorylation
    5.2 Ubiqui tinatio n
    5.3Glycation
    5.4InteractionwithAluminium
    6ProteinKinasesInvolvedinPhosphorylationofTauProtein
    7P－Ser/P－ThrProteinPhosphatases
    7.1PP－1
    7.2PP－2A
    7.3PP－2B（orCalcineurin）
    7.4PP－2C
    7.5IsolationofPhosphatasesfromHumanBrain
    8Dep hosphorylationofHyperphosphorylatedTaubySpecificProtein
    Phosphatases
    9Conclusions
   第十章 阿爾茨海默病神經(jīng)元纖維退化的發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀
    一、前言
    二、AD神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白tau的異常修飾
    三、蛋白磷酸酯酶在tau蛋白異常磷酸化中的作用
    四、去磷酸化對(duì)tau蛋白生物學(xué)活性的恢復(fù)
    五、去磷酸化和/或去糖基化對(duì)PHF/NFT結(jié)構(gòu)的影響
    六、蛋白激酶在tau蛋白異常磷酸化中的作用
    七、異常修飾的AD－tau蛋白對(duì)蛋白水解酶抗性增加
    八、小結(jié)
   第十一章 阿爾茨海默病神經(jīng)元纖維退行性變性及纏結(jié)的形成機(jī)制
    一、神經(jīng)元細(xì)胞骨架
    二、神經(jīng)元纖維纏結(jié)
    三、tau蛋白
    （一）tau蛋白是神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要成分
    （二）tau蛋白的分子生物學(xué)特點(diǎn)及其功能
    （三）PHF－tau蛋白、成年tau蛋白及胚胎tau蛋白
    （四）tau蛋白的定位及其分布
    四、其它微管相關(guān)蛋白
    五、PHF及神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成的機(jī)制
    六、神經(jīng)元纖維纏結(jié)的分期
    七、tau蛋白異常磷酸化的機(jī)理
    八、神經(jīng)元纖維退行性病變與β/A4淀粉樣病變
   第十二章 β－淀粉樣肽及其前體蛋白在老年性癡呆的病理生理作用
    一、Aβ前體蛋白（APP）基因及譯后加工
    （一）APP基因及APP
    （二）APP譯后加工
    （三）腦內(nèi)Aβ來(lái)源和降解
    二、APP分泌的調(diào)節(jié)
    （一）神經(jīng)遞質(zhì)受體調(diào)節(jié)APP的譯后加工
    （二）影響APP轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放過(guò)程的因素
    三、APP基因和AD 相關(guān)基因的突變
    （一）APP基因突變
    （二）早老蛋白基因1和2及其突變
    四 ApoE基因的多態(tài)性及其意義
    五、APP生物活性和信號(hào)傳導(dǎo)
    六、影響Aβ的神經(jīng)毒性作用的因素
    （一）影響可溶性Aβ成為不溶性聚集的因素
    （二）炎癥在老年斑成熟過(guò)程可能起關(guān)鍵作用
    （三）Aβ神經(jīng)毒作用表現(xiàn)
    （四）Aβ神經(jīng)毒作用的機(jī)理
    七、Aβ與腦毛細(xì)血管
    八、老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的關(guān)系
    （一）老年斑導(dǎo)致纏結(jié)形成
    （二）神經(jīng)元纖維纏結(jié)導(dǎo)致老年斑形成
    （三）纏結(jié)和老年斑均為獨(dú)立性損害
   第十三章 小膠質(zhì)細(xì)胞功能及其在老年性癡呆中的作用
    一、小膠質(zhì)細(xì)胞的來(lái)源
    二、小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)
    三、小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物
    （一）Fc受體
    （二）補(bǔ)體3受體（CR3或Mac－1）
    （三）主要組織相容性復(fù)合體（MHC）
    （四）白細(xì)胞共同抗原（LCA）
    （五）F4/80
    （六）CD4抗原
    （七）與植物凝集素結(jié)合的糖蛋白
    四、小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜離子通道
    五、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活反應(yīng)
    六、小膠質(zhì)細(xì)胞的病理生理功能
    （一）創(chuàng)傷
    （二）Waller變性
    （三）逆行變性
    （四）興奮性神經(jīng)毒性
    （五）缺血
    （六）中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥
    （七）多發(fā)性硬化和實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓膜炎（EAE）
    （八）艾滋病
    （九）神經(jīng)變性征疾病
    七、阿爾茨海默病和小膠質(zhì)細(xì)胞
    （一）小膠質(zhì)細(xì)胞的作用
    （二）βA4與小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系以及其在神經(jīng)元損傷中的作用
    （三）細(xì)胞因子的作用
    （四）補(bǔ)體系統(tǒng)在AD 病理中作用
   第十四章 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與睫神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子
    一、NT家族包括6個(gè)成員
    二、NT的分子結(jié)構(gòu)
    三、NT的受體
    四、NT 信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
    五、NT的神經(jīng)生物性效應(yīng)
    （一）外周感覺(jué)神經(jīng)元
    （二）交感神經(jīng)元
    （三）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元
    （四）視覺(jué)系統(tǒng)
    （五）隔－海馬系統(tǒng)
    （六）突觸的可塑性
    （七）長(zhǎng)期加強(qiáng)（long－termpotentiation，LTP）
    六、NGF與外周傷害感覺(jué)及炎癥
    七、NGF與中樞性傷害感覺(jué)
    八、NGF介導(dǎo)的神經(jīng)－免疫系統(tǒng)相互作用
    九、NGF介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用
    十、CNTF的分子結(jié)構(gòu)
    十一、CNTF的受體與信息傳導(dǎo)
    十二、CNTF的生物作用
    十三、NT、Trk、CNTF、CNTFRα基因缺失小鼠
    十四、NT、CNTF及其它神經(jīng)因子治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床潛力
    （一）外周感覺(jué)神經(jīng)元病
    （二）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病
    （三）帕金森病
    （四）Huntington病
    （五）缺血性卒中與急性腦損傷
    （六）Alzhemer?。ˋD）
   第十五章 蛋白酶、抗蛋白酶與老年期癡呆
    一、蛋白酶與淀粉樣蛋白的生成
    二、抗蛋白酶與淀粉樣斑生成
    三、蛋白酶和抗蛋白酶在臨床診斷方面的應(yīng)用
    四、抗蛋白酶在治療方面的嘗試
   第十六章 大腦生物膜性脂質(zhì)代謝紊亂與阿爾茨海默病
    一、正常生物膜性脂質(zhì)的組成 代謝和功能
    （一）生物膜的概念和結(jié)構(gòu)
    （二）腦組織生物膜性脂質(zhì)的特點(diǎn)
    （三）正常老齡化時(shí)大腦膜性脂質(zhì)的變化
    二、阿爾茨海默病與大腦生物膜脂質(zhì)
    （一）磷脂的改變
    （二）中性脂質(zhì)的變化
    三、阿爾茨海默病與大腦磷脂脂肪酸
    四、阿爾茨海默病與大腦磷脂酶
    五、阿爾茨海默病研究中生物膜性脂質(zhì)測(cè)定方法簡(jiǎn)介
    （一）磷脂的分析
    （二）中性脂分析
    Chapter17 AberrantGproteinsignalingandsignaltransductioninAlzheimer＇s
    disease
   （第十七章 阿爾茨海默病異常G蛋白信號(hào)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）
    1G－proteinsignaling
    2Tes tsforG－proteins
    2.1GTPaseactivity
    2.2Bindingstudies
    2.3Couplingtoeffectorsystems
    2.4Reconstitution
    2.5StructuralassaysofG－proteins
    3StimulatoryandInhibitoryreceptors
    4G－protein/adenylylcyclasecascade
    5ExperimentaldatashowingdisruptionsofG－proteinfunctioninAD
    6Clinicalsignificanceofadenylylcyclasesignaltransduction
    7PhosphatidylinositolhydrolysispathwayandproteinkinaseCactivation
    8Phosphatidylinositol hydrolysispathwaydysfunctioninAD brains
    9Oxidativestressandphosphoinositidehydrolysis
    10ProteinkinaseCdysfunction
    11Sum－upofPIPpathwayandPKCdysfunction
    12ConsequencesofalteredsignaltransductioninAD
    13 ExperimentaldatarelatingalterationsinsignaltransductionpathwaytoAD
    pathology
    14Familial AD
    15Nucleosomal DNA fragmentation, not due to B A, is induced in neuronal cells
    expressing V6421
    16Unregulated activation of G in connection with His657-Lys 676domain mediates
    DNA fragmentation
    Chapter 18 Oxidative Stress, Aging and Alzheimer's Disease
    1ROS
    2Free radicals
    3Biological sites and mechanisms of free radical production
    3.1 Plasma membrane
    3.2 Soluble components of the cytosol
    3.3 Mitochondria
    3.4 Endoplasmic reticulum and nuclear membrane
    3.5 Peroxisomes
    4Major Non-radical ROS
    4.1 Singlet oxygen
    4.2 Hydrogen peroxide
    4.3 Peroxynitrite
    5Antioxidants
    5.1 Superoxide dismutases (SOD)
    5.2 Catalase
    5.3 Glutathione peroxidase
    5.4 Others
    5.5 Nonenzymatic antioxidants and small MIW antioxidants
    6Repair of oxidative damage
    7Methods of measuring free radicals and markers of oxidative stress
    8Regulatory role of ROS and antioxidants
    8.1 Response to oxidative stress and sensitivity of transcription factors
    toRO
    8.2 Intercellular signal transduction and intercellular signaling
    8.3 Cell replication and differentiation
    9 Pathological effects of oxidation
    9.1 Carcinogenesis
    9.2 Lipofucsin accumulation
    9.3 Atherosclerosis and ischemia
    9.4 CNSdamage
    9.5 Apoptosis
    9.6 Collagen
    9.7Skin
    10 Oxidativestresshypothesisofsenescence
    10.1Altered oxidativestressandantioxidantfunctioninhealthyoldsubjects
    10.2DN Adamage
    10.3OxidativedamagetomitochondrialDNA（mtDNA）
    10.4Hereditarydiseasesconnectedwithacceleratedaging
    10.5Principalevidencethatoxidativestressinducessenescense
    10.6Cou nter－argumen ts
    11 OxidativestresshypothesisinAlzheimer＇sdisease
    11.1 Membranelipidperoxidation（MLP）
    11.2βamyloidtoxicity
   第十九章 老年性癡呆病動(dòng)物模型
    一、前言
    二、損傷性動(dòng)物模型
    （一）物理?yè)p傷模型
    （二）有機(jī)藥物或生物多肽損傷
    三、自身免疫損傷性動(dòng)物模型
    四、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型
    （一）APP轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型
    （二）ApoE轉(zhuǎn)基因模型
    （三）PSI和PSⅡ
    五、其它動(dòng)物模型
    六、結(jié)束語(yǔ)
   第二十章 常用的老年性癡呆動(dòng)物模型的制作
    一、前言
    （一）AD的病理改變
    （二）AD的分子標(biāo)志和危險(xiǎn)因子
    二、AD動(dòng)物模型的分類和制作原理
    （一）前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型
    （二）自然衰老認(rèn)知障礙AD動(dòng)物模型
    （三）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型
    （四）其它損害造成的AD動(dòng)物模型
    三、AD 動(dòng)物模型的制作方法
    （一）穹窿海馬傘損害模型
    （二）鵝膏蕈氨酸（Ibotenicacdi，IBO）損害模型
    （三）自然衰老認(rèn)知障礙鼠模型——行為篩選
    （四）免疫毒素切除基底前腦膽堿能細(xì)胞模型
    （五）Okadaicacid慢性損害AD模型
    （六）慢性缺血癡呆模型
    （七）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型
    四、AD動(dòng)物模型的應(yīng)用和評(píng)價(jià)
    （一）前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型
    （二）自然衰老認(rèn)知障礙模型
    （三）慢性腦缺血癡呆模型
    （四）OA損害模型
    （五）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型