蛋白質(zhì)藥物：開發(fā)與生產(chǎn)

1　預(yù)制劑研究
1．1　引言
1．2　蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特性和構(gòu)象穩(wěn)定性
1．2．1　紫外可見光吸收光譜
1．2．2　熒光光譜
1．2．3　圓二色性光譜
1．2．4　傅里葉變換紅外吸收光譜
1．2．5　差示掃描熱量分析
1．3　蛋白質(zhì)大小、四級(jí)結(jié)構(gòu)、聚集狀態(tài)和溶解度
1．3．1　電泳
1．3．2　色譜法
1．3．3　紫外分光光度法
1．3．4　分析型超速離心
1．3．5　光散射法
1．3．6　質(zhì)譜
1．3．7　其他方法
1．3．8　溶解性
1．4　降解性共價(jià)反應(yīng)及其對(duì)蛋白質(zhì)理化性質(zhì)和生物學(xué)特性的影響
1．4．1　制劑和儲(chǔ)存過程中常見蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的共價(jià)改變
1．4．2　蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)構(gòu)改變的檢測(cè)方法及蛋白質(zhì)共價(jià)修飾對(duì)構(gòu)象完整性和生物活性的影響
1．5　結(jié)論
參考文獻(xiàn)
2　蛋白質(zhì)藥物劑型的開發(fā)
2．1　引言
2．2　為什么說蛋白質(zhì)藥物開發(fā)是獨(dú)一無二的挑戰(zhàn)
2．3　蛋白質(zhì)藥的一般制劑原則
2．4　為什么包裝、生產(chǎn)與制劑是一個(gè)整體?
2．5　產(chǎn)業(yè)化的蛋白質(zhì)藥物劑型
2．6　化學(xué)穩(wěn)定性
2．6．1　pH、水解與緩沖液
2．6．2　氧化、抗氧化劑及其他抗氧化方法
2．6．3　其他蛋白質(zhì)化學(xué)不穩(wěn)定性及制劑方法
2．7　物理穩(wěn)定性
2．7．1　變性
2．7．2　聚集
2．7．3　吸附
2．7．4　沉淀
2．8　解決物理穩(wěn)定性的制劑方法
2．8．1表面活性劑
2．8．2　白蛋白
2．8．3　糖與多元醇
2．8．4　防凍劑
2．8．5　防失水劑
2．9　抗菌保護(hù)添加劑
2．10　其他添加劑
2．10．1　同滲重摩劑(張力)
2．10．2　冷凍干燥填充劑
2．10．3　懸濁劑
2．10．4　增溶劑
2．11　包裝
2．11．1　玻璃
2．11．2　橡膠
2．11．3　塑料
2．11．4　硅樹脂
2．11．5　給藥器械
2．11．6　容器／塞子的密封完整性
2．12　制劑開 發(fā)與生產(chǎn)界面
2．12．1　生產(chǎn)方法的前端分析
2．12．2　蛋白質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)的臨界控制參數(shù)
2．12．3　臨床試驗(yàn)藥品
2．13　制劑開發(fā)期間的質(zhì)量考慮
2．13．1　早期產(chǎn)品評(píng)價(jià)
2．13．2　文件記錄
2．13．3　穩(wěn)定性研究
2．13．4　經(jīng)銷中蛋白質(zhì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究
2．14　制劑問題舉例
2．14．1　聚集
2．14．2　氧化與脫氨
2．14．3　與玻璃表面的結(jié)合
2．14．4　與過濾器表面的結(jié)合
參考文獻(xiàn)
3　蛋白質(zhì)藥品的無菌過程
3．1　引言
3．2　溶液劑、冷干劑及混懸劑的無菌過程
3．2．1　現(xiàn)行無菌過程
3．2．2　無菌生產(chǎn)的未來
3．3　蛋白質(zhì)藥無菌生產(chǎn)中的獨(dú)特挑戰(zhàn)
3．3．1　生產(chǎn)過程中的物理與化學(xué)穩(wěn)定性
3．3．2　活性藥物成分貯藏和影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的配料事項(xiàng)
3．3．3　蛋白質(zhì)的低濃度
3．3．4　蛋白質(zhì)制劑的促微生物生長性質(zhì)
3．3．5　器械清洗
3．3．6　消毒劑與滅菌劑的副作用
3．3．7　蛋白質(zhì)制劑中的表面活性劑
3．4　藥品生產(chǎn)的無菌工藝開發(fā)
3．4．1　實(shí)驗(yàn)室規(guī)模與早期臨床試驗(yàn)生產(chǎn)工藝開發(fā)
3．4．2　Ⅲ期臨床與商業(yè)化生產(chǎn)工藝的開發(fā)
3．4．3　認(rèn)證前的工藝開發(fā)研究
3．5　“藥品生產(chǎn)認(rèn)證”概念范圍
3．5．1　認(rèn)證總計(jì)劃
3．5．2　穩(wěn)定性批產(chǎn)品和產(chǎn)品／工藝批一致性材料整理
3．5．3　“產(chǎn)品認(rèn)證協(xié)議”
3．5．4　“產(chǎn)品認(rèn)證終報(bào)告”
參考文獻(xiàn)
4　熱殺菌的基本原理
4．1　引言
4．2　熱對(duì)活細(xì)胞的影響
4．3　影響微生物抗熱性的因素
4．3．1　物理／化學(xué)因素
4．3．2　水分含量
4．4　微生物的熱失活
4．4．1　濕熱殺菌
4．4．2　干熱失活
4．5　無菌保證
4．6　熱滅活動(dòng)力學(xué)
4．6．1　對(duì)數(shù)減少值(D值)
4．6．2　溫度系數(shù)或Z值
4．6．3　致死率
4．6．4　殺菌值(F值)
4．6．5　生物學(xué)指標(biāo)
4．7　殺菌過程開發(fā)
4．7．1　終點(diǎn)建立
4．7．2　生物負(fù)荷的殺菌過程
4．7．3　生物負(fù)荷的監(jiān)測(cè)
4．7．4　過度殺菌工藝
4．8　殺菌工程
4．8．1　蒸汽殺菌設(shè)備
4．8．2　干熱滅菌／去熱原設(shè)備
4．8．3　生產(chǎn)認(rèn)證
4．9　終滅菌的藥品參數(shù)發(fā)布
4．10　總結(jié)
參考文獻(xiàn)
5　膜過濾
5．1　引言
5．1．1　蛋白質(zhì)藥品生產(chǎn)中膜過濾器的應(yīng)用
5．1．2　蛋白質(zhì)藥品生產(chǎn)中膜過濾的要求
5．2　過濾膜綜述
5．2．1　過濾器與膜的發(fā)展史
5．2．2　過濾膜類型
5．3　膜過濾理論
5．3．1　膜過濾機(jī)理
5．3．2　膜過濾器操作理論
5．3．3　操作條件的影響
5．3．4　過濾器污染
5．4　無菌過濾過程
5．4．1　商用過濾膜
5．4．2　過濾器膜組類型
5．4．3　流速和壓力操作模式
5．4．4　過濾器過早污染的防止
5．4．5　錯(cuò)流過濾器的清洗
5．4．6　無菌過濾系統(tǒng)的尺寸、設(shè)計(jì)與放大
5．4．7　工程實(shí)例：無菌過濾的放大
5．4．8　過濾器系統(tǒng)準(zhǔn)備與除菌
5．4．9　測(cè)試過濾器完整性的方法
5．4．10　認(rèn)證發(fā)布
附錄術(shù)語定義
參考文獻(xiàn)
6　冷凍干燥基礎(chǔ)
6．1　引言
6．2　冷凍干燥過程綜述
6．3　冷凍過程
6．3．1　溶質(zhì)的結(jié)晶化
6．3．2　冷凍中的玻璃化
6．3．3　溶質(zhì)的晶體與無定形體間冷凍干燥行為的差異
6．3．4　冷凍行為的其他類型
6．3．5　冷凍速率對(duì)蛋白質(zhì)活性回收的影響
6．4　材料特性
6．4．1　熱分析
6．4．2　光學(xué)顯微鏡
6．4．3　掃描電子顯微鏡
6．4．4　X射線粉末繞射
6．4．5　紅外光譜
6．4．6　核磁共振
6．4．7　介電分析
6．5　干燥過程
6．5．1　冷凍干燥的退火
6．5．2　冷凍干燥過程中的坍塌
6．5．3　初級(jí)干燥中的傳熱與傳質(zhì)
6．5．4　二級(jí)干燥
6．5．5　過程監(jiān)控
6．6　冷凍干燥制劑的穩(wěn)定性l
6．6．1　無定形體系中的分子運(yùn)動(dòng)和玻璃轉(zhuǎn)換溫度與穩(wěn)定性的相關(guān)性
6．6．2　塊收縮與貯藏時(shí)賦形劑的結(jié)晶
6．6．3　冷凍過程中的相分離：蛋白質(zhì)穩(wěn)定性涵義
6．7　總結(jié)
參考文獻(xiàn)
7　生物制藥產(chǎn)品的質(zhì)量保證與質(zhì)量控制
7．1　引言
7．2　生物制藥生產(chǎn)廠家中的質(zhì)量保證與質(zhì)量控制
7．3　生物制藥生產(chǎn)控制中的質(zhì)量問題
7．3．1　表達(dá)構(gòu)建研究
7．3．2　細(xì)胞基質(zhì)研究
7．3．3　原料選擇
7．3．4　生產(chǎn)認(rèn)證研究
7．3．5　公共設(shè)施控制
7．4　生物制藥產(chǎn)品的全面質(zhì)量控制策略
7．4．1　產(chǎn)品特性
7．4．2　生產(chǎn)認(rèn)證與放行檢測(cè)
7．4．3　質(zhì)量控制放行分析
7．4．4　技術(shù)規(guī)格
7．4．5　產(chǎn)品穩(wěn)定性
7．5　生物制藥公司中的質(zhì)量最終評(píng)價(jià)
7．5．1　滿足日益增加的遵從性期望
7．5．2　質(zhì)量成本效率
7．5．3　步調(diào)的變化
7．5．4　萬維網(wǎng)獲取信息
參考文獻(xiàn)
8　蛋白質(zhì)藥物開發(fā)的管理
8．1　引言
8．1．1　生物技術(shù)的早期法規(guī)管理
8．1．2　傳統(tǒng)生物制品的法規(guī)管理
8．1．3　遺傳工程進(jìn)展
8．2　生物技術(shù)產(chǎn)品的開發(fā)
8．2．1　模型生物技術(shù)產(chǎn)品的選擇
8．2．2　生物技術(shù)“產(chǎn)品開發(fā)要旨”作為產(chǎn)品特性研究的一個(gè)支撐部分
8．3　生產(chǎn)變化
8．4　生產(chǎn)過程事項(xiàng)
8．4．1　發(fā)酵過程認(rèn)證
8．4．2　細(xì)胞分離與收集
8．4．3　純化
8．5產(chǎn)品質(zhì)量特性
8．5．1　純度
8．5．2　藥效
8．5．3　質(zhì)量
8．6　新法規(guī)管理模式的演變
8．6．1　新法規(guī)管理模式的執(zhí)行
8．6．2　完成新法規(guī)管理模式的未來必經(jīng)之路
8．7結(jié)論
參考文獻(xiàn)
中西文名詞對(duì)照