藥物評價學

目錄
第1章藥物發(fā)展概述1
11藥物的起源1
12神農嘗百草，始有醫(yī)藥1
13《神農本草經》是中國第一部藥品專著2
14中國古代藥物發(fā)展中的重要成就3
15西方藥物發(fā)展概要6
16近代藥物發(fā)展的里程碑7
17各類藥物發(fā)現和發(fā)展概述8
171影響神經傳導的藥物8
172神經肌肉阻斷劑11
173中樞神經抑制藥12
174局部麻醉藥13
175抗精神病藥物14
176心血管藥物15
177激素類藥物18
178磺胺類藥物21
179青霉素發(fā)現及其發(fā)展23
18新藥發(fā)現從經驗到科學28
19生物技術藥物的發(fā)展29
110藥劑學的發(fā)展33
111藥典的發(fā)展34
參考文獻34
第2章藥物評價發(fā)展概述36
21藥品是以安全、有效、質量可控為特征的特殊商品36
22中國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的形勢38
221醫(yī)藥產業(yè)的成績38
222醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的差距39
223醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的思考40
23展望21世紀，創(chuàng)造中藥產業(yè)的輝煌41
231了解國內外信息明確中藥開發(fā)的方向42
232發(fā)揮中藥優(yōu)勢是前提42
233療效是關鍵43
234規(guī)范研究開發(fā)和嚴格臨床研究是質量的保證43
235提高中藥開發(fā)的戰(zhàn)略意識44
24生物技術藥物研究開發(fā)44
241基因工程藥物45
242植物基因工程藥物45
243動物基因工程藥物46
244基因治療46
245人類基因組計劃與基因組藥物46
25藥物評價的發(fā)展47
251古代和近代的藥物評價47
25220世紀前50年的藥物評價47
25320世紀60～80年代的藥物評價48
25420世紀90年代以后的藥物評價48
26研究開發(fā)的國際規(guī)范50
261規(guī)范藥物研究開發(fā)的重要性50
262人用藥品注冊技術規(guī)定國際協調會議50
263藥品非臨床安全性研究管理規(guī)范52
264藥品臨床研究管理規(guī)范55
265合同研究組織59
27我國藥品管理和審評制度61
271藥品管理制度61
272藥品審評制度61
參考文獻62
第3章藥物原料藥的藥學研究63
31藥學研究與新藥評價63
311藥學與生物學評價63
312藥學各學科之間的協調63
313藥學評價工作的安排64
32原料藥的研究65
321化學原料藥物制備工藝研究65
322化學結構66
323理化性質66
324藥物鑒別69
325藥物純度70
326雜質檢查70
327含量測定70
33藥物穩(wěn)定性研究71
331穩(wěn)定性的含義及分類71
332化學穩(wěn)定性及其研究方法71
333對藥物穩(wěn)定性的評價75
34化學結構確證的基本方法75
341化學結構確證的意義75
342化學結構確證的基本要求75
343化學結構確證的基本內容75
344分子光譜發(fā)展概述76
345紫外與可見光光譜分析77
346紅外光譜分析79
347質譜技術82
348核磁共振技術87
349各種測試方法的應用90
35有關物質(雜質)檢查試驗91
351雜質分類91
352雜質鑒定91
353雜質限量的限定91
354殘留溶劑檢查92
355雜質含量報告和控制雜質的基本原則94
36分析方法的驗證94
361藥物含量測定方法的驗證94
362殘留溶劑檢查方法的驗證97
37手性藥物的藥學研究98
371手性藥物的制備工藝98
372手性藥物的結構確證98
373手性藥物的質量研究和標準制定98
38質量標準99
381制定質量標準的意義99
382制定新藥質量標準的原則99
383質量標準的內容100
39生物技術藥物的藥學研究101
391重組DNA蛋白質產品的表達構建的意義101
392重組DNA蛋白質產品的表達構建的分析原理101
393重組DNA蛋白質產品的表達系統特征102
394蛋白質和肽類藥物的質譜分析法102
395質譜分析法在肽和蛋白分析中的應用103
396人用重組DNA制品質量控制要求104
397傳代細胞系生產生物制品的質量控制要求106
310中藥藥材來源和質量評價107
3101中藥材和中藥飲片的質量控制107
3102中藥飲片質量及炮制對其影響107
3103中藥制劑工藝研究中質量評價指標107
3104質量檢測方法及控制109
3105中藥質量研究的現代技術應用109
3106中藥指紋圖譜110
3107超臨界二氧化碳萃取技術在中藥中的應用111
參考文獻113
第4章藥物制劑的藥學評價研究114
41新藥制劑的研究114
42劑型設計114
421劑型的重要性114
422影響劑型設計的因素115
43生物藥劑學分級體系118
44藥物制劑的處方工藝評價118
441藥物只有制備成適宜的制劑才能應用118
442劑型選擇原則118
443處方依據和處方篩選118
444工藝研究118
45溶出度試驗119
451溶出度試驗的一般要求119
452口服固體速釋制劑的溶出度試驗121
453制定溶出度限度121
454對新化學實體制定溶出度規(guī)范的途徑122
455對同類藥物制定溶出度限度的途徑122
456體內外相關性的方法學123
457藥物分類與藥物溶出度測定方法學125
458人體內的藥物動力學研究125
46制劑的質量標準127
461化學藥物制劑的質量標準127
462中藥制劑質量評價127
47藥物制劑的穩(wěn)定性129
471穩(wěn)定性試驗的基本要求129
472穩(wěn)定性試驗的重點考察項目129
473加速試驗130
474長期試驗130
475穩(wěn)定性試驗的數據評價131
48雜質檢查方法131
481雜質檢查方法131
482制劑中雜質的限度132
49化學藥物復方制劑雜質133
491復方制劑雜質的預測和分析133
492復方制劑雜質研究的思路133
410中藥制劑中的殘留溶劑134
4101中藥殘留溶劑可能引入的途徑134
4102殘留溶劑檢查及研究的一般原則134
4103相關問題134
參考文獻135
第5章藥效學評價研究136
51藥理研究的目的和任務136
52新藥藥理研究的基本要求136
53從藥理篩選研究中發(fā)現候選化合物137
531盲目篩選138
532專門篩選138
533高通量篩選139
534有效的中藥復方、單方的篩選141
535篩選結果的評價142
54藥理實驗方法142
541給藥方法142
542判斷藥效的標準143
543比較實驗143
544實驗方法144
55動物種屬差異145
551基于機體內藥物動力學不同的種屬差異145
552基于藥物代謝質不同的種屬差異146
553基于藥物代謝率不同的種屬差異146
554動物和人藥物反應的差異147
555藥物反應呈現質的差異147
556酶抑制劑的影響147
557肝微粒體的種屬差異147
558藥物反應系統的不同的種屬差異148
56動物系別差異149
561基于藥物代謝差異的系別差異149
562基于機體內物質不同的系別差異150
563關于行為和記憶的系別差異150
57動物性別差異150
571性別差異和P450150
572影響性別差異的因素151
58動物試驗數據應用于人的問題152
59試驗設計的基本原則152
591重復153
592隨機153
593對照154
510藥理試驗方法154
5101實驗動物的選擇154
5102給藥方法155
5103試驗水平155
5104正常動物試驗和模型動物試驗155
5105預防試驗和治療試驗156
5106比較試驗156
511藥效評價方法156
5111藥效評價的定量方法156
5112藥物作用強度和量效關系157
5113藥物作用持續(xù)時間與時效關系157
5114劑量效應關系評價157
5115新藥的作用機制研究157
512試驗樣本數159
5121影響試驗樣本數的因素159
5122藥理試驗樣本數的估算原理160
5123藥理試驗的基本例數160
513試驗劑量的確定161
5131安全劑量的探索161
5132劑量遞增方案161
5133多劑量試驗中劑量間距的確定162
5134劑量換算162
514實驗動物分組問題163
5141分組類型163
5142對比的性質164
5143隨機化165
515試驗的穩(wěn)定性、靈敏性和試驗誤差的控制166
5151影響試驗穩(wěn)定性的因素166
5152試驗穩(wěn)定性的表示法166
5153提高試驗穩(wěn)定的基本原則167
5154試驗的靈敏性167
5155試驗誤差的控制167
516常用數理統計方法的應用168
5161數理統計分析的重要性及其特點168
5162統計分析中的一些基本概念169
5163定性數據統計分析方法的選擇170
5164定量數據的特點和統計方法的選擇171
5165異常數據的取舍171
5166數據有無偏態(tài)的判斷171
5167數據是否要轉換172
5168非參數統計法的特點172
5169常用定量數據統計分析的顯著性檢驗172
51610拉丁方設計實驗的統計分析174
51611正交設計實驗的統計分析174
517復方制劑藥效評價分析175
5171復方制劑藥效學研究目的175
5172組方設計原則175
5173結果評價的統計分析方法175
參考文獻176
第6章安全性藥理學研究177
61安全性藥理學的概念177
62國外安全性藥理學研究的發(fā)展177
63我國安全性藥理的發(fā)展動向180
64安全性藥理學研究實驗設計的基本原則181
65安全性藥理學研究實驗系統的選擇182
66實驗設計的具體要求182
661實驗組的設立182
662給藥途徑182
663給藥劑量182
664給藥次數182
665代謝物和異構體以及制劑的實驗問題182
666核心實驗組合問題182
667我國安全性藥理學研究指導原則的制定情況183
參考文獻184
第7章非臨床藥物動力學研究185
71藥物動力學的發(fā)展概況185
72藥物動力學研究范疇186
73藥物動力學的基礎概念186
731藥物體內過程186
732速率論187
733藥物動力學模型188
734動力學參數189
735非房室模型的統計矩分析191
736模型的選擇192
737權重問題192
738影響曲線擬合的因素193
739曲線擬合優(yōu)度評價193
74線性藥物動力學193
741一室模型193
742二室模型193
743單劑量靜脈給藥194
744靜脈滴注給藥194
745血管外給藥195
746一室開放模型一級速率過程195
747非線性消除的一室開放模型196
748二室開放模型一級速率過程196
749重復給藥196
75非線性藥物動力學197
751MichaelisMenten動力學197
752酶抑制動力學197
753酶誘導動力學198
754非線性動力學的特點和識別198
76藥物的吸收動力學199
761一級吸收模型199
762零級吸收模型199
763非線性吸收200
77生物利用度與生物等效性200
771絕對生物利用度200
772相對生物利用度200
773生物等效性200
78藥物蛋白結合201
781藥物與蛋白結合的意義201
782影響藥物蛋白結合的因素201
783藥物蛋白結合對藥物動力學行為的影響201
784蛋白結合動力學201
785非線性結合202
786研究藥物蛋白結合的方法203
79藥物消除動力學205
791總清除率205
792線性消除動力學205
793肝清除率205
794酶限制的消除過程206
710影響藥物動力學行為的因素206
7101藥物化學因素206
7102藥物制劑因素207
7103遺傳因素208
7104年齡、性別因素208
7105病理狀態(tài)因素208
711藥效動力學與藥物動力學(PDPK)的同步分析210
7111PDPK同步分析的基本思想210
7112藥物濃度效應關系210
7113藥物濃度效應關系的經時變化210
7114PDPK的應用211
7115PDPK同步分析的實驗設計212
712藥物代謝的基本理論212
7121一相反應212
7122二相反應214
7123首過效應215
7124酶誘導216
7125酶抑制216
7126生物去活化和生物活化216
7127生物轉化的影響因素218
713藥物代謝和藥物動力學基礎研究與新藥研究開發(fā)218
7131藥物代謝與動力學研究在創(chuàng)新藥物研究中的地位218
7132藥物代謝反應在創(chuàng)新藥物研究中的新概念219
7133藥物代謝研究的分子生物學問題219
7134藥物代謝與動力學研究中的新方法和新技術220
714化學藥物非臨床藥物動力學研究的試驗設計和評價220
7141藥物動力學研究目的220
7142藥物動力學研究的基本原則221
7143藥物動力學試驗設計的基本要點221
7144用于藥物動力學試驗的生物分析方法221
7145藥物動力學研究的基本內容223
7146藥物動力學研究中的特殊情況226
7147試驗結果與評價227
7148速、緩、控釋制劑臨床前藥物動力學研究227
715中藥的藥物動力學研究228
7151中藥藥物動力學研究的特點228
7152中藥藥物動力學研究的動向229
7153現代科學的交叉和技術應用230
7154中藥方劑的藥物動力學研究231
7155中藥非臨床藥物動力學研究231
7156中藥非臨床藥物動力學研究的技術要點232
7157藥物動力學研究的內容233
716新生物制品的藥物動力學研究234
7161適用范圍235
7162研究目的235
7163受試藥物235
7164實驗動物235
7165給藥途徑和試驗劑量236
7166生物樣品中生物制品的測定方法236
7167生物樣品分析方法的建立和確證236
7168生物制品常用分析方法的注意事項236
7169生物樣品分析方法的實施與報告237
71610研究報告內容237
參考文獻238
第8章藥物非臨床安全性研究240
81安全性評價研究的目的與意義240
82實驗動物對非臨床藥物安全性研究結果評價的影響242
821動物種屬是影響毒性試驗結果的重要因素242
822藥物對動物器官系統的毒性反應的相對準確性242
823動物的性別、年齡和體重及生理和健康因素的影響243
83世界各國對新藥非臨床安全性評價的基本內容和要求244
831我國非臨床藥物安全性評價的基本要求244
832北歐國家藥物安全性評價研究的指導原則244
833英國藥物安全性評價的指導原則245
834美國藥物安全性評價的指導原則247
84藥物安全性評價研究的管理規(guī)范247
841藥物非臨床安全性研究質量管理規(guī)范(GLP)發(fā)展背景247
842GLP實施的目的248
843GLP的適用范圍248
844GLP的基本內容249
845實施GLP的基本條件249
85急性毒性試驗250
851急性毒性試驗概述250
852急性毒性試驗的一般原則和要求250
86多次給藥毒性試驗251
861多次給藥毒性試驗概述251
862多次給藥毒性試驗的一般原則與要求252
863多次給藥毒性試驗技術與要求252
87局部給藥毒性試驗及刺激性試驗254
871皮膚給藥的毒性試驗255
872局部刺激性試驗255
873模糊數學方法綜合評價局部刺激性258
874注射劑的血液安全性試驗260
88過敏性試驗260
881全身主動性過敏試驗261
882被動皮膚過敏試驗261
89特殊毒理學評價技術261
891我國特殊毒理學研究發(fā)展概述261
892特殊毒理學評價技術的發(fā)展262
893特殊毒理學的一般技術要求263
810遺傳毒理學試驗263
8101世界各國遺傳毒性試驗組合264
8102鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗264
8103哺乳動物染色體畸變試驗267
8104微核試驗271
810521世紀遺傳毒理學研究熱點273
811生殖毒性試驗274
8111一般生殖毒性試驗275
8112致畸敏感期試驗276
8113圍產期試驗277
812致癌試驗278
8121敘利亞地鼠胚胎細胞體外惡性轉化試驗278
8122動物長期致癌試驗279
813生物技術藥物非臨床安全性評價研究280
8131生物技術藥物非臨床安全性評價的特殊性281
8132對產品的要求281
8133實驗動物的選擇281
8134給藥劑量、給藥途徑和給藥周期281
8135毒性機制282
8136安全性研究內容282
814中藥非臨床安全性評價研究282
8141堅持GLP原則開展安全性研究283
8142中藥新藥長期毒性試驗研究285
8143中藥注射劑的安全性評價286
815藥物毒代動力學287
8151毒代動力學研究目的288
8152毒代動力學研究的試驗設計288
8153毒代動力學評價的主要參數289
8154毒代動力學研究內容289
8155毒代動力學研究報告的要求290
參考文獻290
第9章藥物臨床研究292
91概述292
92藥物臨床研究的發(fā)展歷史292
93臨床藥理學在新藥臨床研究中的作用293
931臨床藥理學的作用294
932臨床藥理學的任務294
933新藥臨床研究不等于一般藥物治療295
94新藥臨床研究的基本原則296
941法規(guī)原則296
942醫(yī)學倫理原則296
943實驗設計原則297
944研究道德原則297
945統計分析原則297
95新藥臨床試驗的分期298
951Ⅰ期臨床試驗298
952Ⅱ期臨床試驗298
953Ⅲ期臨床試驗298
954Ⅳ期臨床試驗298
955我國新藥臨床試驗的分期及基本技術要求299
96藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP)299
961藥品臨床試驗管理的發(fā)展299
962GCP的目的300
963實施GCP的必要性300
964GCP的主要內容300
965實施GCP的必要條件300
966臨床試驗研究者的職責301
967醫(yī)學倫理問題301
97試驗設計和試驗方案303
971臨床試驗設計303
972臨床試驗方案303
973對照試驗303
974配對試驗304
975標準藥物對照和安慰劑對照304
976雙盲試驗304
977隨機化分組305
978交叉試驗305
98臨床研究的實施306
981臨床研究前和實施中的管理306
982研究方案制定307
983病例選擇和病例數估算307
984病例分組和隨機化308
985療效和副作用的評價311
986多中心臨床試驗311
987國際大規(guī)模多中心臨床試驗314
99中藥臨床研究的特殊問題316
991基本試驗設計316
992中藥臨床研究的特殊性316
993中藥臨床研究的實施316
910臨床試驗數據統計分析的基本原理316
9101統計在新藥臨床試驗中的重要作用316
9102試驗數據管理及數據表格設計317
9103方案偏差及其處理317
9104試驗數據描述318
9105試驗數據的誤差319
9106臨床研究誤差和偏差的控制320
9107顯著性檢驗321
9108統計估計及可信限321
9109組間可比性和子群分析322
91010組內結果的可比性322
91011ICH關于藥物臨床試驗數據統計的要求和臨床試驗數據分析要點322
911臨床研究的質量保證和研究報告及其評價326
9111臨床研究的質量保證326
9112臨床研究報告的書寫要求326
9113臨床研究報告的結構和內容327
9114研究報告的嚴格評價329
912新藥Ⅰ期臨床試驗中的耐受性試驗330
9121Ⅰ期臨床試驗基本試驗設計330
9122耐受性試驗330
9123初次劑量的推算330
913新藥臨床藥物動力學研究331
9131新藥臨床藥物動力學研究目的331
9132新藥臨床藥物動力學研究主要內容331
9133生物樣品分析方法的建立和驗證331
9134試驗設計和研究要點333
參考文獻338
第10章藥物制劑的生物利用度與生物等效性研究339
101藥物制劑的生物利用度與生物等效性在新藥研究開發(fā)中的作用339
1011在新藥研究開發(fā)過程中的生物利用度研究339
1012生物利用度是保證藥品質量的重要措施341
1013有關生物利用度與生物等效性的專業(yè)術語定義341
1014必須提供生物利用度證據的準則342
1015不必提供生物利用度證據的準則342
102生物利用度和生物等效性研究的方法342
1021血藥濃度法344
1022尿藥濃度法（尿排泄法）344
1023藥效動力學研究方法345
103藥物修飾釋放制劑的動力學和生物利用度346
1031藥物動力學原理346
1032藥物修飾釋放制劑的動力學評價試驗設計348
1033藥物修飾釋放劑型動力學實驗結果的統計分析348
1034藥物吸收模型和體內外試驗相關性分析350
1035藥物修飾釋放劑型的特征評價352
1036研究類型353
104人體生物利用度與生物等效性試驗實施354
1041普通制劑生物利用度和生物等效性研究的試驗設計354
1042緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗356
105生物等效性試驗中受試者例數確定原則357
1051影響受試者例數的基本因素358
1052未經對數轉換進行等效性分析時358
1053經對數轉換進行等效性分析時359
106生物等效性試驗中異常值的處理360
107等效性評價中數據的對數轉換問題360
1071問題由來360
1072對數轉換的基本原理360
1073對數轉換的一般程序361
108等效性判斷標準362
109序列效應362
1010生物利用度和生物等效性研究中值得注意的問題362
10101生物樣本分析方法建立及方法學考察362
10102試驗設計中需考慮的幾個方面362
參考文獻366
第11章藥物上市藥品再評價368
111藥物上市藥品再評價及其意義368
112藥品上市后再評價制度的發(fā)展368
113藥物上市藥品安全性監(jiān)測方法370
1131自發(fā)報告系統370
1132處方事件監(jiān)測371
1133記錄鏈接371
114藥品不良反應因果關系的分析和評價371
1141個例評價371
1142集中評價372
1143藥品風險評價中的藥物流行病學方法372
115藥物應用的利益/風險評價373
1151藥品利益/風險評價方法373
1152風險管理374
116特殊人群用藥評價375
1161兒童用藥評價375
1162妊娠期用藥評價375
117藥物遺傳學在上市藥物再評價中的作用376
118循證醫(yī)學在上市藥物再評價中的作用376
參考文獻376
附錄378
附錄1國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品生產質量管理規(guī)范378
附錄2國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品非臨床研究質量管理規(guī)范383
附錄31999年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品臨床試驗管理規(guī)范387
附錄4赫爾辛基宣言——指導醫(yī)生進行人體生物醫(yī)學研究的建議393
附錄5重要法規(guī)頒布及重要紀事年歷表394