藥物生物利用度

第1部分　膜滲透和口服吸收的研究
第1章　用于藥物吸收的物理化學方法（鐘大放譯）1
1.1引言3
1.2類藥性3
1.3溶出度和溶解度4
1.4解離度（pKa）5
1.5親脂性6
1.6分子大小和形狀6
1.7氫鍵7
1.8兩親性7
1.9通透性8
參考文獻10
第2章　lgD和pKa的高通量測定（鐘大放譯）17
2.1引言18
2.2離子化和親脂性的關系19
2.3lgD的測量20
2.4pKa的測量26
2.5關于高通量分析化學的一些想法31
致謝31
參考文獻32
第3章　通透性的高通量測定方法（鐘大放譯）36
3.1引言37
3.2人造膜通透性測定中的歷史性發(fā)展37
3.3理想的體外人造膜通透性模型40
3.4PAMPA的新方向43
致謝54
參考文獻55
第4章　用Caco-2細胞模型和新興的方法預測藥物在腸內轉運：概述（孫英華何仲貴譯）58
4.1引言59
4.2使用Caco-2細胞株模型的研究59
4.3Caco-2細胞模型在預測腸內藥物轉運的局限性61
4.4結論65
致謝65
參考文獻66
第5章　藥物研發(fā)中的細胞培養(yǎng)：工業(yè)前景（孫英華何仲貴譯）74
5.1引言75
5.2在藥物開發(fā)不同階段的滲透性篩選76
5.3評價腸黏膜滲透性的細胞培養(yǎng)77
5.4對腸透過性的篩選80
5.5細胞模型在轉運機制研究方面的應用88
5.6結論94
參考文獻94
第6章　利用動物測定吸收和生物利用度（鐘大放譯）107
6.1引言108
6.2關于吸收和生物利用度110
6.3動物種類的選擇111
6.4方法112
6.5體內測定生物利用度的方法114
6.6吸入給藥116
6.7動物模型的相關適用性116
6.8預測人用劑量117
6.9結論119
參考文獻120
第7章　人胃腸道的體內通透性研究（鐘大放譯）125
7.1引言126
7.2人經口服給藥后腸道吸收（fa）、系統(tǒng)前代謝（EG和EH）以及絕對生物利用度（F）的藥物動力學定義128
7.3體腸灌流技術的方法學特征128
7.4細胞間被動擴散132
7.5跨細胞被動擴散133
7.6轉運蛋白介導的腸道吸收135
7.7空腸轉運和代謝138
7.8藥物在不同部位轉運和代謝的差異142
7.9結論143
參考文獻143
第2部分　藥物的溶出和溶解性
第8章　藥物在胃腸道的溶出和吸收（張向榮趙明譯）152
8.1溶出153
8.2吸收模型156
8.3胃腸道的影響因素158
8.4增溶和溶出161
參考文獻164
第9章　在藥物發(fā)現、化學合成和分析目的改變條件下的水溶性（鐘大放譯）169
9.1引言170
9.2化合物的合成170
9.3化合物的物理形態(tài)170
9.4化合物的分散171
9.5化合物的物理形態(tài)：Ostwalds 階段規(guī)則171
9.6多晶型和水溶性171
9.7溶解度、效力和滲透性之間的關系174
9.8口服活性化合物的可接受水溶性174
9.9溶解度的實際應用：開發(fā)與發(fā)現階段175
9.10藥物發(fā)現早期未定性的固體化合物178
9.11藥物發(fā)現早期階段中溶于DMSO的固體179
參考文獻180
第10章　結晶性藥物水溶性的影響因素（鐘大放譯）181
10.1引言182
10.2結晶性182
10.3溶解度數據組182
10.4MLR分析183
10.5Absolv方法183
10.6PLS方法185
10.7討論186
致謝186
參考文獻186
第3部分　轉運蛋白和代謝在口服吸收中的作用
第11章　胃腸道內藥物轉運蛋白（孫進何仲貴譯）189
11.1引言191
11.2腸道轉運蛋白194
11.3總結208
參考文獻209
第12章　肝臟轉運（孫進何仲貴譯）229
12.1引言230
12.2肝的攝取230
12.3膽汁排泄233
12.4個體間轉運蛋白活性的差異237
12.5藥物相互作用238
12.6結論239
參考文獻239
第13章　腸壁代謝對藥物生物利用度中的重要性（鐘大放譯）249
13.1引言250
13.2人體胃腸道250
13.3酶在腸壁上的表達251
13.4口服吸收的非代謝障礙254
13.5結論258
參考文獻258
第14章　修飾細胞系（鐘大放劉克辛譯）263
14.1引言264
14.2細胞/載體系統(tǒng)264
14.3專一性代謝酶的表達266
14.4轉運蛋白的表達267
參考文獻269
第4部分　用于藥物吸收和生物利用度的計算方法
第15章　腸道吸收：極性表面積的作用（張向榮趙明譯）272
15.1引言273
15.2藥物通過小腸上皮細胞的轉運274
15.3被動膜滲透性和極性表面積275
15.4分子表面積參數的形成276
15.5極性表面積及其在藥物發(fā)現中應用276
15.6分割總表面積及其在藥物發(fā)現過程的潛在應用277
15.7前景預測和結論279
致謝280
參考文獻280
第16章　計算分子性質和多元統(tǒng)計分析預測吸收（張向榮趙明譯）285
16.1引言286
16.2影響吸收的因素286
16.3數據集287
16.4吸收計算模型312
16.5統(tǒng)計學方法319
參考文獻322
第17章　VolSurf：一種預測藥物ADME性質的工具（張淑秋譯）325
17.1引言326
17.2分子描述參數326
17.3實例：結構處置之間的關系328
17.4結論334
軟件334
致謝335
參考文獻335
第18章　吸收、代謝及生物利用度的模擬（張淑秋譯）336
18.1引言：口服吸收有關的模擬研究337
18.2背景337
18.3基于規(guī)則的計算警戒法在早期研究中的應用338
18.4早期發(fā)現過程中的機理模擬（ACAT模型）344
18.5生物利用度的機理模擬（藥物開發(fā)）349
18.6結論350
參考文獻351
第19章　生物利用度的預測（張淑秋譯）355
19.1引言356
19.2口服生物利用度的定義356
19.3用in silico模型估計人體口服生物利用度358
19.4用體外模型預測人和其他物種的口服生物利用度362
19.5用體內方法根據動物藥物動力學研究估計人體口服生物利用度364
19.6優(yōu)化口服生物利用度需考慮的因素364
參考文獻365
第20章　P-糖蛋白的結構活性關系（張淑秋趙明譯）367
20.1引言368
20.2脂質結合對SAR的作用369
20.3對藥效團的研究372
20.4SAR指導下的試驗結果377
20.5P-gp調節(jié)或抑制作用381
參考文獻384
第5部分　藥物開發(fā)的有關問題
第21章　生物藥劑學分類系統(tǒng)在目前與將來的應用（鐘大放譯）391
21.1引言392
21.2吸收及口服藥物生物利用度的定義394
21.3溶出度和溶解度394
21.4腸有效通透系數398
21.5腸腔內的降解及結合401
21.6生物藥劑學分類系統(tǒng)402
21.7結論411
聲明411
參考文獻411
第22章　前體藥物（鐘大放譯）417
22.1引言418
22.2前體藥物設計419
22.3肽類前體藥物和環(huán)肽前體藥物的概念420
22.4針對PepT1介導吸收設計前體藥物420
22.5定位活化423
22.6結論423
參考文獻424
第23章　現代藥物傳送方法：口服給藥的生理學因素（張淑秋譯）429
23.1引言430
23.2靶組織430
23.3胃腸道上部：口腔和食道431
23.4胃腸道中部：胃和小腸432
23.5胃腸道的下部：結腸436
23.6病理生理學因素對轉運的影響438
23.7病理生理學因素對滲透性影響440
23.8pH441
23.9結論441
參考文獻441
索引446