新藥研發(fā)案例研究：明星藥物如何從實驗室走向市場

第1章新藥研發(fā)的實用策略1
11新藥研發(fā)現(xiàn)狀和困境2
12新藥研發(fā)的實用策略4
13結(jié)束語12
參考文獻13
第2章阿司匹林（Aspirin）14
21阿司匹林的早期發(fā)現(xiàn)史15
22近50年阿司匹林研究的進展22
23阿司匹林為何能百年長壽32
參考文獻35
第3章沙利度胺（Thalidomide）40
31早期“反應(yīng)停”事件41
32沙利度胺致畸作用機制及新發(fā)現(xiàn)43
33沙利度胺治療領(lǐng)域的拓展44
34沙利度胺的化學(xué)與制劑研究47
35沙利度胺研發(fā)的教訓(xùn)和啟示50
參考文獻53
第4章阿伐他?。ˋtorvastatin）56
41他汀類降脂藥物的作用機制57
42他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展58
43阿伐他汀的研究開發(fā)——從模仿創(chuàng)新到同類最佳60
44阿伐他汀的商業(yè)開發(fā)——從第五到第一，再到史上最暢銷藥71
45阿伐他汀成功的啟示74
參考文獻75
第5章埃索美拉唑（Esomeprazole）79
51胃酸分泌的背景知識80
52質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)歷程82
53埃索美拉唑成功上市的啟示95
參考文獻96
第6章乙溴替丁（Ebrotidine）99
61組胺受體與消化道潰瘍100
62乙溴替丁的研發(fā)過程102
63乙溴替丁的藥理特點及臨床應(yīng)用109
64乙溴替丁的藥代動力學(xué)及體內(nèi)代謝113
65乙溴替丁的肝毒性和撤回114
66乙溴替丁的專利情況115
67乙溴替丁的研發(fā)啟示116
參考文獻117
第7章美托洛爾（Metoprolol）121
71腎上腺素能阻滯劑122
72β腎上腺素受體的分類及功能122
73β受體阻滯劑的研究123
74美托洛爾的合成工藝研究128
75美托洛爾緩釋片的工藝研究130
76美托洛爾的藥代動力學(xué)研究131
77美托洛爾與高血壓134
78美托洛爾的其他臨床應(yīng)用135
79美托洛爾的不良反應(yīng)138
710美托洛爾研發(fā)過程的啟示138
參考文獻139
第8章氨氯地平（Amlodipine）142
81高血壓病及其治療藥物143
82鈣離子通道阻滯劑143
83氨氯地平的發(fā)現(xiàn)145
84氨氯地平的合成工藝與手性拆分148
85氨氯地平臨床前藥理研究152
86氨氯地平臨床研究154
87氨氯地平的聯(lián)合用藥157
88氨氯地平成功上市的啟示158
參考文獻159
第9章賴諾普利（Lisinopril）162
91高血壓病及其發(fā)病機制163
92血管緊張素轉(zhuǎn)換酶及其抑制劑164
93賴諾普利的發(fā)現(xiàn)166
94賴諾普利的合成工藝研究169
95賴諾普利的tACE晶體復(fù)合物研究171
96賴諾普利的臨床前藥理學(xué)研究173
97賴諾普利的藥代動力學(xué)研究176
98賴諾普利的其他臨床應(yīng)用178
99賴諾普利的不良反應(yīng)179
910賴諾普利成功的啟示180
參考文獻181
第10章氟西汀(Fluoxetine)183
101抑郁癥及其發(fā)病機制184
102抑郁癥的藥物治療185
103氟西汀的發(fā)現(xiàn)及其抗抑郁活性研究188
104氟西汀的其他臨床效應(yīng)195
105氟西汀的不良反應(yīng)196
106氟西汀成功上市的啟示197
參考文獻198
第11章奧氮平（Olanzapine）201
111非經(jīng)典抗精神病藥物202
112奧氮平的研發(fā)歷程——從實驗室到臨床204
113奧氮平上市后的開發(fā)——從品牌藥到仿制藥210
114奧氮平研發(fā)成功的啟示213
參考文獻214
第12章吡格列酮（Pioglitazone)217
121糖尿病和現(xiàn)有治療藥物218
122噻唑烷二酮類胰島素增敏劑219
123吡格列酮的發(fā)現(xiàn)220
124噻唑烷二酮類藥物的作用機制228
125吡格列酮的臨床研究229
126吡格列酮的安全性230
127從PPARγ激動劑到選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑232
128吡格列酮開發(fā)成功的啟示233
參考文獻234
第13章左氧氟沙星（Levofloxacin）237
131喹諾酮類抗菌藥物238
132左氧氟沙星的發(fā)現(xiàn)242
133左氧氟沙星成功上市的啟示250
參考文獻251
第14章利奈唑胺（Linezolid）253
141抗菌藥的研究背景和醫(yī)學(xué)需要254
142唑烷酮類抗菌藥研究的起源256
143唑烷酮類抗菌藥的結(jié)構(gòu)毒性關(guān)系和結(jié)構(gòu)活性關(guān)系258
144唑烷酮的合成工藝及進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化260
145利奈唑胺的選定和作用機理265
146利奈唑胺的藥物動力學(xué)和臨床使用267
147第一個合成的唑烷酮抗菌藥上市的意義和啟示269
參考文獻270
第15章普瑞巴林（Pregabalin）273
151癲癇及其發(fā)病機理274
152抗癲癇藥物的作用機制275
153作用于鈣離子通道α2δ亞基的抗驚厥藥物——普瑞巴林的發(fā)現(xiàn)275
154普瑞巴林的臨床研究及安全性評價280
155作用于鈣離子通道α2δ亞基藥物的研究進展283
156普瑞巴林成功的啟示285
參考文獻286
第16章西地那非（Sildenafil）291
161研究背景292
162西地那非的發(fā)現(xiàn)與活性研究293
163西地那非與男性陰莖勃起障礙296
164西地那非與肺動脈高壓299
165西地那非的其他臨床效應(yīng)300
166西地那非與PDE5結(jié)合模式分析301
167其他選擇性PDE5抑制劑302
168西地那非所引發(fā)的思考和借鑒303
參考文獻304
第17章多奈哌齊（Donepezil）308
171阿爾茨海默癥及其發(fā)病機理309
172中樞膽堿能假說與乙酰膽堿酯酶抑制劑310
173多奈哌齊的發(fā)現(xiàn)310
174多奈哌齊臨床前藥理研究317
175多奈哌齊的臨床研究319
176多奈哌齊與靶標的相互作用321
177外消旋體多奈哌齊成功上市的啟示323
參考文獻324
第18章塞來考昔（Celecoxib）328
181研究背景329
182從概念到新藥的發(fā)現(xiàn)334
183塞來考昔的專利糾紛343
184選擇性COX2抑制劑的其他作用及隱憂344
185塞來考昔的其他臨床應(yīng)用345
186塞來考昔研發(fā)的啟示345
參考文獻346
第19章多西他賽（Docetaxel）349
191前言350
192多西他賽的前身——紫杉醇351
193多西他賽的發(fā)現(xiàn)361
194多西他賽的臨床前藥理研究365
195多西他賽的臨床研究368
196紫杉烷類化合物的構(gòu)效關(guān)系及最新研發(fā)進展372
197多西他賽的研發(fā)啟示376
參考文獻378
第20章伊馬替尼（Imatinib）382
201腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀及趨勢383
202酪氨酸激酶為抗腫瘤藥物的重要靶標385
203伊馬替尼的發(fā)現(xiàn)歷程385
204伊馬替尼的作用靶標和機理390
205伊馬替尼的臨床實驗及藥代動力學(xué)研究397
206伊馬替尼在治療多種腫瘤及其他疾病方面的應(yīng)用402
207伊馬替尼的耐藥性及對策403
208討論與展望406
參考文獻407
第21章氯吡格雷（Clopidogrel）413
211氯吡格雷的發(fā)現(xiàn)——從實驗室到病房之路414
212氯吡格雷的作用機制及臨床研究420
213氯吡格雷藥物相互作用423
214漫漫研發(fā)路上的小風(fēng)波425
215氯吡格雷的最新進展426
216氯吡格雷研發(fā)的啟示427
參考文獻428
第22章蒿甲醚（Artemether）432
221瘧疾及抗瘧藥物433
222青蒿及青蒿素的發(fā)現(xiàn)435
223蒿甲醚的合成及抗瘧活性研究446
224蒿甲醚研發(fā)的啟示449
參考文獻450
第23章地氯雷他定（Desloratadine）454
231過敏性鼻炎與抗組胺藥物455
232從氯雷他定到地氯雷他定457
233地氯雷他定的安全性評價462
234地氯雷他定的臨床前藥理研究466
235地氯雷他定的臨床藥動學(xué)研究467
236地氯雷他定臨床應(yīng)用469
237地氯雷他定成功上市的啟示470
參考文獻471
第24章他莫西芬（Tamoxifen）475
241研究背景476
242非甾體類抗雌激素藥物476
243他莫西芬的專利481
244他莫西芬與乳腺癌482
245他莫西芬的其他臨床效應(yīng)485
246選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑489
247他莫西芬成功的啟示490
參考文獻492
第25章奧司他韋（Oseltamivir）495
251背景496
252流感病毒497
253神經(jīng)氨酸酶抑制劑研究501
254奧司他韋與神經(jīng)氨酸酶復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)分析509
255奧司他韋臨床研究509
256奧司他韋成功上市及市場效益510
257奧司他韋研發(fā)啟示510
參考文獻511
第26章雷特格韋(Raltegravir)513
261逆轉(zhuǎn)錄病毒的生命周期和藥物干預(yù)靶標514
262HIV1整合酶的結(jié)構(gòu)和功能515
263芳基二酮酸類整合酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)和機理研究516
264雷特格韋的選定和成藥性優(yōu)化517
265雷特格韋的臨床前藥理研究525
266雷特格韋的臨床應(yīng)用及前景527
267雷特格韋：從HCV多聚酶抑制劑到HIV整合酶抑制劑的啟示530
參考文獻532
第27章克唑替尼（Crizotinib）536
271癌癥的個體化治療537
272受體酪氨酸激酶(RTK)作為癌癥靶點538
273克唑替尼的研發(fā)540
274克唑替尼的臨床前藥理研究548
275克唑替尼的臨床研究550
276克唑替尼與靶標的相互作用554
277克唑替尼成功上市的啟示556
參考文獻557
中文索引563
英文索引573