藥物性肝病

第1章
藥物性肝損傷： 序言和概述 3
前言 3
臨床概述 3
發(fā)病機(jī)制 6
診斷 9
藥物研發(fā) 9
藥物上市后的監(jiān)管 10
結(jié)論 11
參考文獻(xiàn) 11
第2章
細(xì)胞色素P450對(duì)毒素的活化與肝細(xì)胞毒性 14
前言 14
細(xì)胞色素P450酶 15
毒性知識(shí)背景 18
生物活化反應(yīng) 20
藥物研發(fā)中的篩選策略 25
人類(lèi)特異性代謝物問(wèn)題 27
結(jié)論 27
參考文獻(xiàn) 27
第3章
酰基葡糖醛酸苷（AGN）的作用機(jī)制 31
前言 31
AGN化學(xué)反應(yīng)主要類(lèi)型概述 32
乙酰葡糖醛酸苷化的生化學(xué)方面 34
AGN的合成、分離及特征描述 35
AGN的穩(wěn)定性 39
AGN與蛋白質(zhì)的可逆結(jié)合 42
AGN和蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合 42
AGN的立體化學(xué)特性 49
酸性藥物共價(jià)鍵結(jié)合的可預(yù)測(cè)性 51
利用親核捕獲劑屏蔽體外反應(yīng)性 52
活性AGN的潛在毒理學(xué)意義 54
致謝 55
參考文獻(xiàn) 55
第4章
氧化應(yīng)激、抗氧化防御與肝損傷 62
前言 62
肝內(nèi)主要的活性氧、活性氮及其來(lái)源 63
氧化應(yīng)激的病理生理后果? 64
抗氧化劑? 66
藥物引起的肝內(nèi)氧化應(yīng)激 69
參考文獻(xiàn) 70
第5章
線粒體損傷導(dǎo)致的肝毒性 75
前言 75
線粒體概述 75
線粒體通透性轉(zhuǎn)變 78
線粒體與藥物誘導(dǎo)的肝脂肪變性 82
結(jié)論 84
致謝 84
參考文獻(xiàn) 84
第6章
細(xì)胞死亡機(jī)制及其與藥物毒性的關(guān)系 90
前言 90
細(xì)胞死亡的分類(lèi) 91
凋亡 92
自噬 95
壞死： 一個(gè)程序性過(guò)程？ 96
DILI的細(xì)胞死亡 99
結(jié)論 104
參考文獻(xiàn) 104
第7章
膜轉(zhuǎn)運(yùn)在肝毒性和藥物性膽汁淤積發(fā)病機(jī)制中的
作用 111
前言 111
膽汁形成 111
藥物性膽汁淤積的臨床特征 112
肝細(xì)胞藥物吸收和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度 112
BSEP抑制的機(jī)制 113
細(xì)胞內(nèi)膽鹽水平升高對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的影響 114
藥物性膽汁淤積的易感因素 115
結(jié)論 116
參考文獻(xiàn) 117
第8章
肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝損傷 121
前言 121
肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 121
毛細(xì)血管化、偽毛細(xì)血管化和藥物代謝 122
肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝纖維化 123
骨髓肝竇內(nèi)皮祖細(xì)胞和肝臟再生 123
肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷的表現(xiàn) 124
非均質(zhì)灌注性損傷 124
紫癜性肝病 125
肝竇阻塞綜合征 125
對(duì)乙酰氨基酚 127
吉妥珠單抗奧唑米星 127
奧沙利鉑 128
結(jié)論 128
參考文獻(xiàn) 128
第9章
巨噬細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞在藥物性肝損傷中的
作用 132
前言 132
DILI中固有免疫的激活 133
DILI時(shí)肝內(nèi)巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞的相互作用 134
DILI中危險(xiǎn)信號(hào)的產(chǎn)生及其信號(hào)通路 135
DILI時(shí)巨噬細(xì)胞活化涉及的其他DAMP/PAMP 136
補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞的活化 136
DILI的診斷和治療： 巨噬細(xì)胞能否成為靶點(diǎn) 136
DILI的遺傳易感性 137
結(jié)論 137
參考文獻(xiàn) 137
第10章
炎癥在藥物性肝損傷中的作用 140
前言 140
炎癥是固有性DILI的進(jìn)展因子 142
炎癥在特異質(zhì)性DILI中的作用 147
外源性炎癥是DILI的易感因子 148
結(jié)論 151
致謝 151
參考文獻(xiàn) 151
第11章
適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在特異質(zhì)性藥物性肝損傷中的
作用 156
前言 156
特異質(zhì)性藥物反應(yīng)的臨床特點(diǎn) 157
免疫介導(dǎo)特異質(zhì)性IDILI的證據(jù) 158
其他假說(shuō) 161
趨于統(tǒng)一的特異質(zhì)性IDILI發(fā)病機(jī)制假說(shuō) 162
結(jié)論 168
致謝 168
參考文獻(xiàn) 168
第12章
組織修復(fù)和死亡蛋白在肝損傷中的作用 173
前言 173
兩階段中毒模型 174
組織修復(fù)的劑量應(yīng)答性 174
混合肝毒物誘導(dǎo)的劑量應(yīng)答性組織修復(fù) 176
組織修復(fù)是肝中毒最終結(jié)果的決定因素之一 176
較重的初始肝損傷與組織修復(fù)之間的關(guān)系 177
影響組織修復(fù)的因素 178
肝損傷的進(jìn)展 181
肝損傷的消退 184
組織修復(fù)的意義 184
死亡蛋白在肝損傷擴(kuò)展中的意義 185
結(jié)論 186
參考文獻(xiàn) 186
第13章
藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制中的遺傳因素 190
前言 190
識(shí)別DILI遺傳因素的方法與途徑 190
預(yù)測(cè)DILI易感性的遺傳因素 191
結(jié)論 196
參考文獻(xiàn) 196
第二部分診斷和處理 199 第14章
藥物性肝病的臨床表現(xiàn)及治療 201
前言 201
易感因素：　藥物性肝損傷 202
疑似或可能DILI的臨床認(rèn)知 202
臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn) 203
DILI的臨床表現(xiàn) 203
DILD的非特異性臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn) 203
嚴(yán)重DILI的指征：　Hys法則的重要性 204
藥物性自身免疫性肝炎的重要特征 204
相關(guān)藥物 205
DILD的管理和治療 207
激發(fā)試驗(yàn) 208
參考文獻(xiàn) 208
第15章
藥物性肝病的組織病理學(xué)評(píng)估 211
前言 211
病理學(xué)在評(píng)估DILD中的作用 211
DILD的損傷模式 212
肝穿刺活檢評(píng)估DILD 226
結(jié)論 228
致謝 228
參考文獻(xiàn) 228
第16章
藥物性肝病的危險(xiǎn)因素 231
前言 231
宿主危險(xiǎn)因素 232
環(huán)境危險(xiǎn)因素 234
藥物相關(guān)性危險(xiǎn)因素 235
結(jié)論 236
致謝 236
參考文獻(xiàn) 237
第17章
藥物性肝損傷的生物標(biāo)志物 240
前言 240
肝細(xì)胞型DILI生物標(biāo)志物現(xiàn)狀 241
更理想的DILI標(biāo)志物探索之路 242
代謝組學(xué) 243
轉(zhuǎn)錄組學(xué) 244
蛋白質(zhì)組學(xué) 244
新的生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用舉例：　肝素 246
血清蛋白加合物 246
抗肝抗體 247
淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 247
結(jié)論 247
參考文獻(xiàn) 248
第18章
因果關(guān)系評(píng)估 251
前言 251
診斷所需臨床條件 252
DILI診斷及文獻(xiàn)發(fā)表的基本要素 257
因果關(guān)系評(píng)估 258
結(jié)論 262
參考文獻(xiàn) 263第三部分特定藥物的肝毒性 265 第19章
對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)性肝病的發(fā)生機(jī)制 267
前言 267
活性代謝產(chǎn)物的形成 267
活性代謝產(chǎn)物形成過(guò)程中的細(xì)胞色素酶P450 268
蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合 268
在兩階段中發(fā)生的毒性 271
鈣代謝改變 271
氧化應(yīng)激和毒性 271
線粒體通透性轉(zhuǎn)變 274
抗氧化防御機(jī)制 275
細(xì)胞信號(hào)和線粒體通透性轉(zhuǎn)變 277
肝臟炎癥 278
基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué) 281
結(jié)論 281
致謝 282
參考文獻(xiàn) 282
第20章
對(duì)乙酰氨基酚肝毒性的病理特征及臨床表現(xiàn) 290
前言 290
對(duì)乙酰氨基酚藥理學(xué) 290
對(duì)乙酰氨基酚的合理應(yīng)用與管理 291
對(duì)乙酰氨基酚毒性的臨床表現(xiàn) 291
對(duì)乙酰氨基酚毒性的定義 292
毒性生物標(biāo)記物 292
患者的變異性與對(duì)乙酰氨基酚的毒性 293
致謝 295
參考文獻(xiàn) 295
第21章
非甾體類(lèi)抗炎藥肝毒性及作用機(jī)制 298
非甾體類(lèi)抗炎藥肝毒性：　藥物性肝損傷的范例 298
NSAID肝毒性的毒代動(dòng)力學(xué)：　處置和代謝 300
NSAID肝毒性毒效學(xué)相關(guān)因素：　細(xì)胞和分子機(jī)制 305
NSAID肝毒性的宿主易感因素 313
結(jié)論 313
參考文獻(xiàn) 314
第22章
非甾體類(lèi)抗炎藥和白三烯受體拮抗劑 320
前言 321
NSAID所致肝損傷的發(fā)病率 321
風(fēng)濕病對(duì)肝臟的影響 322
NSAID肝損傷的臨床表現(xiàn)及生化改變 324
各類(lèi)NSAID導(dǎo)致的肝損傷 326
抗風(fēng)濕病藥物導(dǎo)致的肝損傷 334
白三烯受體拮抗劑的肝毒性 335
治療痛風(fēng)藥的肝毒性 336
NSAID和其他抗炎癥藥物所致肝損傷的監(jiān)測(cè) 337
參考文獻(xiàn) 339
第23章
麻醉劑相關(guān)肝毒性的發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)和臨床
表現(xiàn) 347
前言 347
揮發(fā)性麻醉劑誘導(dǎo)肝毒性的臨床特征 348
揮發(fā)性麻醉劑的代謝 349
麻醉劑誘導(dǎo)肝損傷患者的適應(yīng)性免疫應(yīng)答 351
動(dòng)物模型 354
氯氟烴類(lèi)制冷劑 356
揮發(fā)性麻醉劑誘導(dǎo)肝損傷的作用機(jī)制和存在個(gè)體
易感性的依據(jù) 356
結(jié)論 358
參考文獻(xiàn) 358
第24章
抗驚厥藥物 363
前言 363
卡馬西平 364
奧卡西平 367
苯妥英 367
苯巴比妥 368
丙戊酸 369
非爾氨酯 372
拉莫三嗪 373
對(duì)抗驚厥藥物肝損傷的處理 374
參考文獻(xiàn) 374
第25章
精神治療藥物和濫用藥物的肝損傷 379
前言 380
精神治療藥物肝損傷的流行病學(xué)特點(diǎn) 380
精神治療藥物所致肝損傷的識(shí)別 381
精神治療藥物所致肝損傷的影響因素 382
　抗抑郁藥 382
抗精神病藥物 386
抗焦慮藥物 388
精神興奮藥物 389
情緒調(diào)節(jié)藥物 389
草藥 389
違禁和消遣藥物 389
結(jié)論 390
參考文獻(xiàn) 390
第26章
抗菌藥物和抗真菌藥物的肝毒性 396
前言 396
抗菌藥物 397
抗真菌藥物 402
結(jié)論 404
參考文獻(xiàn) 405
第27章
抗結(jié)核藥物的肝毒性 413
前言 413
肝毒性的發(fā)病率 415
肝毒性的發(fā)病機(jī)制 415
單藥治療的肝毒性 417
多藥抗結(jié)核治療的肝毒性 418
抗結(jié)核治療肝毒性的高危因素 419
臨床、生化和組織學(xué)特征 423
治療，包括考慮肝移植 423
潛在結(jié)核及再治療患者的治療選擇 424
潛在肝病患者的抗結(jié)核治療 425
肝移植患者抗結(jié)核治療的肝毒性 425
ATT治療監(jiān)測(cè)的推薦意見(jiàn) 426
結(jié)論 427
參考文獻(xiàn) 427
第28章
抗病毒藥物的肝毒性 432
前言 432
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物 433
HAART相關(guān)的DILI發(fā)病率和危險(xiǎn)因素：　
藥物與宿主 433
HAART相關(guān)DILI的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制 435
肝炎的治療 438
皰疹病毒科感染的治療 438
流感病毒的藥物治療? 439
參考文獻(xiàn) 439
第29章
心血管和糖尿病藥物的肝毒性 445
前言 446
心血管藥物 446
糖尿病藥物 452
結(jié)論 455
參考文獻(xiàn) 455
第30章
腫瘤化療 464
前言 465
抗癌藥物的肝臟代謝 465
造血干細(xì)胞移植與肝損傷 470
抗腫瘤治療的肝毒性 472
部分抗癌藥物和毒性方式 474
結(jié)論 479
參考文獻(xiàn) 479
第31章
免疫抑制藥物的肝毒性 488
免疫抑制藥物的分類(lèi) 488
目前臨床應(yīng)用免疫抑制藥物的肝毒性 489
結(jié)論 499
參考文獻(xiàn) 499
第32章
甲氨蝶呤相關(guān)的肝中毒 509
前言 509
急性肝損傷 510
MTX相關(guān)的慢性肝病 510
MTX相關(guān)慢性肝病的發(fā)病機(jī)制 513
MTX相關(guān)慢性肝病的監(jiān)測(cè) 514
結(jié)論 516
參考文獻(xiàn) 516
第33章
激素和激素拮抗劑對(duì)肝臟的不良作用 520
前言 520
口服避孕藥物 521
同化雄性類(lèi)固醇類(lèi)藥物 523
雌激素受體拮抗劑 524
雄激素拮抗劑 526
皮質(zhì)類(lèi)固醇 527
抗甲狀腺藥物 528
結(jié)論 529
參考文獻(xiàn) 529
第34章
毒蕈中毒——毒素誘發(fā)肝小葉中心壞死的臨床模型 534
前言 534
鵝膏菌：　蘑菇 534
毒素 535
鵝膏菌中毒：　臨床表現(xiàn) 536
肝損傷 537
預(yù)后 537
處理 538
結(jié)論 540
致謝 540
參考文獻(xiàn) 540
第35章
草藥和膳食補(bǔ)充劑的肝毒性 542
前言 543
HDS使用和費(fèi)用支出狀況 543
藥用本草與植物的起源及產(chǎn)品 544
膳食補(bǔ)充劑的管理 545
草藥產(chǎn)品在肝病治療中的運(yùn)用 546
HDS引起的肝損傷 548
HDS與肝毒性的因果關(guān)系評(píng)估 548
HDS與肝毒性因果關(guān)系評(píng)估中的局限性 549
與肝損傷相關(guān)的草藥產(chǎn)品 549
與肝損傷有關(guān)的膳食補(bǔ)充劑 554
天然毒素 555
結(jié)論 557
參考文獻(xiàn) 557
第36章
職業(yè)性和環(huán)境性肝中毒 565
前言 565
肝損傷的類(lèi)型 566
暴露的類(lèi)型 567
肝損傷的易感性 567
職業(yè)性肝毒性的測(cè)試 568
肝損傷的機(jī)制 568
肝毒性化學(xué)物質(zhì) 569
鹵代芳香族烴 570
鹵代脂肪族烴 571
氯代乙烯 572
N取代的氨基化合物 572
有機(jī)氯農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑和除草劑 573
其他雜項(xiàng)肝毒性物 574
水力壓裂的問(wèn)題 574
結(jié)論 575
參考文獻(xiàn) 575
第37章
藥物引起的慢性肝病 580
前言 580
藥物激發(fā)的自身免疫性肝炎 580
藥物相關(guān)的膽管消失綜合征 581
藥物相關(guān)的肝硬化 582
DILI之后慢性肝功能試驗(yàn)異常的發(fā)生率 583
DILI對(duì)肝臟可能的長(zhǎng)期后果 583
結(jié)論 584
參考文獻(xiàn) 584
第四部分未來(lái)方向 587
第38章
藥物監(jiān)管 589
前言 589
評(píng)估藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的法規(guī)和科學(xué)挑戰(zhàn) 591
臨床試驗(yàn)中DILI風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估 592
上市后DILI風(fēng)險(xiǎn)的鑒別和特點(diǎn)：　生命周期法 595
上市后DILI病例的評(píng)估 595
上市后的DILI監(jiān)管工具 598
DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理 600
DILI和FDA在藥物和生物制劑的安全使用中的
作用 603
DILI未來(lái)的方向：　科學(xué)和監(jiān)管的銜接 604
參考文獻(xiàn) 604
第39章
藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò) 608
前言 608
DILI的前瞻性研究 609
前瞻性DILI病例登記 609
DILI藥物流行病學(xué)回顧性研究 613
致謝 614
參考文獻(xiàn) 614
第40章
LiverTox：　一個(gè)關(guān)于藥物性肝損傷的網(wǎng)站 616
前言 616
介紹部分 617
藥物記錄 621
互動(dòng)板塊 621
結(jié)論 622
致謝 622
參考文獻(xiàn) 622