抗腫瘤藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)

第一篇 基本原理與方法學(xué) 001
第1章 現(xiàn)代抗癌藥物發(fā)現(xiàn)：整合靶標(biāo)、技術(shù)和治療手段的個性化藥物 003
1.1 引言：變化的時代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 細(xì)胞毒性藥物 003
1.2.2 新型分子抗癌藥物 004
1.3 分子靶向治療面臨的挑戰(zhàn) 009
1.4 面對腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的挑戰(zhàn) 011
1.5 綜合的小分子藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展 014
1.6 新的分子靶點：可以成藥的癌癥基因組和表觀基因組 015
1.7 從藥物靶點到候選藥物開發(fā) 020
1.7.1 藥物發(fā)現(xiàn)方法總述 020
1.7.2 命中化合物和先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生 022
1.7.3 先導(dǎo)化合物性質(zhì)分析和多參數(shù)優(yōu)化 025
1.8 分子靶向癌癥治療的案例分析 028
1.8.1 伊馬替尼和達(dá)沙替尼 028
1.8.2 索拉非尼 028
1.8.3 維羅非尼 028
1.8.4 HSP90抑制劑17-AAG和NVP-AUY922 029
1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029
1.9 生物標(biāo)志、藥理學(xué)逐位追蹤和臨床研發(fā) 031
1.10 結(jié)論和展望：朝著個性化的分子抗癌藥物發(fā)展 033
1.11 信息公開 036
參考文獻(xiàn) 036
第2章 藥物基因組學(xué)和個體化用藥在癌癥治療中的應(yīng)用 049
2.1 簡介 049
2.2 人體對藥物反應(yīng)多樣性的分子基因組學(xué)基礎(chǔ) 049
2.2.1 種系多態(tài)性 049
2.2.2 體細(xì)胞突變 051
2.3 遺傳藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)和應(yīng)用的方法學(xué)研究 051
2.3.1 候選基因相關(guān)研究 051
2.3.2 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）和深度測序 052
2.3.3 遺傳藥理學(xué)檢測的臨床應(yīng)用 052
2.3.4 伴隨式診斷的發(fā)展 053
2.4 治療響應(yīng)中重要的臨床遺傳藥理學(xué)標(biāo)志 054
2.4.1 治療響應(yīng)中臨床上重要的種系標(biāo)志 054
2.4.2 臨床上治療響應(yīng)重要的體細(xì)胞標(biāo)志物 060
2.5 結(jié)論 068
參考文獻(xiàn) 068
第3章 天然產(chǎn)物化學(xué)和抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn) 083
3.1 引言 083
3.2 抗腫瘤天然產(chǎn)物及其藥物 084
3.2.1 依西美坦 084
3.2.2 氟維司群 085
3.2.3 黃酮類化合物 086
3.2.4 貝沙羅汀 087
3.2.5 埃博霉素 088
3.2.6 美登素 090
3.2.7 格爾德霉素 091
3.2.8 UCN-01 092
3.2.9 喜樹堿 092
3.2.10 靈菌紅素 094
3.2.11 氮雜胞苷 095
3.2.12 FK-228 096
3.2.13 Hemiasterlin 099
3.2.14 軟海綿素 100
3.2.15 曲貝替定 101
3.3 展望 102
參考文獻(xiàn) 103
第4章 結(jié)構(gòu)生物學(xué)和抗腫瘤藥物設(shè)計 110
4.1 引言 110
4.2 結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法 111
4.2.1 蛋白質(zhì)表達(dá)和純化 111
4.2.2 結(jié)晶和數(shù)據(jù)采集 112
4.2.3 結(jié)構(gòu)測定 113
4.2.4 小角X射線散射 113
4.2.5 核磁共振 114
4.3 結(jié)構(gòu)生物學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計 114
4.4 運用X射線晶體學(xué)進(jìn)行片段篩選 116
4.5 案例—蛋白激酶B抑制劑：從苗頭片段到臨床候選藥物 117
4.5.1 引言 117
4.5.2 生物學(xué)及其原理 117
4.5.3 苗頭化合物的確證 118
4.5.4 實例1：化合物1到臨床候選藥AT13148的優(yōu)化 119
4.5.5 實例2：化合物2到候選化合物AZD5363的優(yōu)化 122
4.6 結(jié)論 125
參考文獻(xiàn) 125


第二篇 實驗室與臨床上用的藥物 129
第5章 替莫唑胺：從細(xì)胞毒素到分子靶向藥物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 從米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化學(xué)合成 136
5.5 替莫唑胺早期臨床試驗 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化學(xué)激活 138
5.6.2 替莫唑胺與DNA的相互作用及修復(fù)過程 140
5.7 MGMT基因表觀遺傳學(xué)的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺類似物 142
5.9 總結(jié)：替莫唑胺，靶點，分子靶點，確證的靶點 144
參考文獻(xiàn) 145
第6章 替莫唑胺：發(fā)明專利及風(fēng)險 148
6.1 引言 148
6.2 美國專利5260291（1993）的歷史 149
6.3 癌癥研究科技有限公司等（原告）vs 巴爾實驗室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁決 154
6.5 上訴 155
6.6 結(jié)論 156
6.7 致謝 156
參考文獻(xiàn) 157
第7章 新一代治療癌癥的細(xì)胞靶向藥物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向葉酸的長春花生物堿 160
7.3 F14512：精胺偶聯(lián)的表鬼臼毒素 164
7.4 總結(jié) 167
參考文獻(xiàn) 168
第8章 DNA修復(fù)作為治療靶點 172
8.1 簡介 172
8.1.1 靶向DNA的癌癥治療 172
8.1.2 DNA修復(fù)對腫瘤的作用 173
8.1.3 抑制DNA修復(fù)治療腫瘤 173
8.2 O 6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉(zhuǎn)移酶 173
8.2.1 DNA烷化劑的研究進(jìn)展和作用機(jī)制 173
8.2.2 O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉(zhuǎn)移酶在DNA修復(fù)和烷化劑耐藥中的作用 174
8.2.3 AGT抑制劑的研究進(jìn)展：臨床前數(shù)據(jù) 175
8.2.4 AGT抑制劑的臨床試驗 176
8.3 堿基切除修復(fù)和單鏈斷裂修復(fù) 176
8.3.1 PARP在DNA修復(fù)中的作用 177
8.3.2 PARP抑制劑的研究進(jìn)展 178
8.3.3 PARP抑制劑的放化療增敏研究 179
8.3.4 PARP抑制劑的臨床試驗 182
8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用 183
8.3.6 APE-1抑制劑的研究進(jìn)展 184
8.4 錯配修復(fù) 184
8.5 雙鏈斷裂修復(fù)：非同源末端連接 185
8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修復(fù)中的作用 186
8.5.2 DNA-PK抑制劑的研究進(jìn)展 187
8.6 雙鏈斷裂修復(fù)：同源重組修復(fù) 188
8.6.1 HRR抑制劑的研究進(jìn)展 190
8.7 腫瘤治療的合成致死 193
8.7.1 “合成致死”概念 193
8.7.2 PARP和HRR的合成致死 194
8.7.3 PARP抑制劑合成致死的臨床應(yīng)用 196
8.7.4 合成致死的其他案例 196
8.8 結(jié)論 197
參考文獻(xiàn) 197
第9章 利用分子伴侶進(jìn)行抗癌藥物的開發(fā)：HSP90抑制劑的過去、現(xiàn)在和將來 215
9.1 引言 215
9.2 HSP90的生物學(xué)功能 216
9.3 HSP90和腫瘤 217
9.4 HSP90抑制劑的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：從化學(xué)探針到藥物 218
9.5 結(jié)合至N-末端ATP結(jié)合口袋的HSP90抑制劑 222
9.5.1 苯醌安莎類抗生素 222
9.5.2 間苯二酚類HSP90抑制劑 225
9.5.3 嘌呤和嘌呤類HSP90抑制劑 228
9.5.4 其他N-末端HSP90抑制劑 229
9.6 結(jié)合至其他位點的HSP90抑制劑 233
9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制劑 233
9.6.2 其他HSP90抑制劑 234
9.7 未來的潛在靶點 234
9.8 總結(jié)與展望 236
9.9 利益沖突 238
參考文獻(xiàn) 238
第10章 腫瘤血管生成抑制劑 249
10.1 簡介：腫瘤血管生成的過程 249
10.2 “血管網(wǎng)絡(luò)”信號的復(fù)雜性 250
10.2.1 血管生成因子 250
10.2.2 血管內(nèi)皮生長因子 253
10.2.3 血小板衍生生長因子 254
10.2.4 成纖維細(xì)胞生長因子 254
10.2.5 表皮生長因子 254
10.2.6 肝細(xì)胞生長因子 254
10.2.7 血管生成素和Tie受體 255
10.2.8 Delta及Jagged配體與Notch信號 256
10.2.9 缺氧誘導(dǎo)因子 257
10.2.10 受體酪氨酸激酶信號 257
10.2.11 內(nèi)皮代謝 258
10.2.12 腫瘤相關(guān)基質(zhì) 258
10.2.13 炎癥與免疫系統(tǒng) 259
10.2.14 “血管網(wǎng)” 260
10.3 抗血管生成策略 261
10.3.1 傳統(tǒng)療法的抗血管生成活性 262
10.3.2 抗血管生成藥 263
10.3.3 阿柏西普 265
10.3.4 VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑 265
10.3.5 EGFR單克隆抗體 266
10.3.6 PI3K信號通路的抑制 266
10.3.7 伴侶和氧化還原勢控制 267
10.3.8 內(nèi)源性抗血管生成蛋白 267
10.3.9 抗血管增生療法觀：腫瘤脈管系統(tǒng)正常化 267
10.4 抵抗力：抗血管生成療法的關(guān)鍵 269
10.4.1 抗血管生成療法所誘導(dǎo)的缺氧 269
10.4.2 細(xì)胞因子和生長因子上調(diào)療法 270
10.4.3 腫瘤特征與突變 271
10.4.4 微環(huán)境 271
10.4.5 腫瘤血管內(nèi)皮標(biāo)志物生物學(xué) 271
10.4.6 上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型 272
10.4.7 周細(xì)胞 272
10.5 抗血管生成策略中的臨床和生物標(biāo)志物 273
10.5.1 血管生成的臨床病理 273
10.5.2 血漿標(biāo)記物 274
10.5.3 VEGFR受體和單核苷酸多態(tài)性 274
10.5.4 EPC試驗 274
10.5.5 成像 275
10.5.6 高血壓 276
10.6 總結(jié) 277
參考文獻(xiàn) 278
第11章 前列腺癌治療藥——CYP17抑制劑的復(fù)興 291
11.1 前列腺癌：流行病學(xué)、診斷與目前的治療方法 291
11.2 雄性激素和激素治療 293
11.2.1 雄激素與雄激素受體結(jié)合 293
11.2.2 雄激素刺激的靶點 294
11.3 使用激素療法治療 295
11.3.1 雌激素和孕激素 295
11.3.2 睪丸切除術(shù) 295
11.3.3 促性腺激素釋放激素類似物（激動劑和拮抗劑） 295
11.3.4 AR拮抗劑（雄激素拮抗劑） 295
11.4 CYP17抑制劑—治療前列腺癌的期望方法 297
11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用 297
11.4.2 CYP17：生物化學(xué)和晶體結(jié)構(gòu) 297
11.5 甾體類CYP17抑制劑 300
11.5.1 假底物 300
11.5.2 滅活的機(jī)制 300
11.5.3 配體與血紅素鐵的配位 301
11.5.4 甾體骨架的優(yōu)化 308
11.6 非甾體類CYP17抑制劑 308
11.6.1 酮康唑 308
11.6.2 Orteronel（TAK700） 309
11.6.3 VT-464 310
11.6.4 雜環(huán)甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃 311
11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯聯(lián)苯 312
11.6.6 不飽和萘 313
11.6.7 分支型雙芳基取代的雜環(huán)化合物 313
11.6.8 其他 314
11.7 后阿比特龍時代的CYP17抑制劑 315
11.7.1 選擇性C17,20-裂解酶抑制劑 315
11.7.2 CYP17的雙重抑制劑：C17,20-裂解酶和CYP11B1 315
11.7.3 CYP17的雙重抑制劑：C17,20-裂解酶和CYP11B2 315
11.8 復(fù)興之路：總結(jié)與結(jié)論 316
參考文獻(xiàn) 316
第12章 腫瘤中的細(xì)胞凋亡：機(jī)制、調(diào)控異常和治療靶標(biāo) 327
12.1 細(xì)胞凋亡的機(jī)制 327
12.1.1 外源性死亡受體（DR）凋亡通路 328
12.1.2 內(nèi)源性線粒體凋亡通路 329
12.1.3 腫瘤抑制因子p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 330
12.2 細(xì)胞凋亡的缺失和抗腫瘤藥物的耐藥性 331
12.2.1 無法識別DNA損傷 332
12.2.2 促凋亡蛋白或受體的功能喪失 332
12.2.3 存活通路上調(diào) 334
12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低 335
12.3 細(xì)胞凋亡中的治療靶標(biāo) 335
12.3.1 直接刺激細(xì)胞凋亡通路 336
12.3.2 提高細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激 336
12.3.3 下調(diào)抗凋亡蛋白 338
12.3.4 促凋亡蛋白在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)或者激活的增加 342
12.3.5 靶向突變的p53 344
12.3.6 靶向野生型p53 345
12.4 結(jié)論 347
參考文獻(xiàn) 348
第13章 靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗腫瘤藥物的設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和開發(fā) 360
13.1 p53和腫瘤 361
13.1.1 MDM2、MDMX和p53調(diào)控 362
13.2 MDM2-p53相互作用 364
13.2.1 MDM2的結(jié)構(gòu)生物學(xué) 364
13.3 MDM2-p53抑制劑 366
13.3.1 多肽抑制劑 366
13.3.2 多肽模擬物抑制劑 367
13.3.3 小分子抑制劑 371
13.4 MDMX-p53抑制劑 384
13.5 進(jìn)入臨床試驗階段的MDM2-p53抑制劑 385
13.5.1 RG7112 386
13.6 結(jié)論 386
參考文獻(xiàn) 386
第14章 靶向改變代謝——新興腫瘤治療策略 392
14.1 腫瘤的代謝改變 392
14.1.1 基因表達(dá)模式的適應(yīng)性變化 392
14.1.2 瓦博格效應(yīng)（The Warburg Effect） 394
14.1.3 谷氨酰胺代謝（glutaminolysis） 395
14.1.4 代謝適應(yīng)和氧化應(yīng)激 396
14.2 腫瘤中氧化應(yīng)激內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié) 396
14.2.1 氧化應(yīng)激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途徑 397
14.2.2 ROS傳感和S-谷胱甘肽化 398
14.2.3 代謝傳感和O-GlcNAc糖基化修飾 399
14.3 靶向腫瘤代謝療法的發(fā)展 400
14.3.1 靶向腫瘤糖酵解的抑制劑 401
14.3.2 丙酮酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶激酶 403
14.3.3 丙酮酸激酶M2 404
14.3.4 乳酸脫氫酶 405
14.3.5 靶向腫瘤內(nèi)ROS調(diào)控和谷氨酰胺代謝的抑制劑 405
14.4 展望 406
參考文獻(xiàn) 407
第15章 磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制劑 413
15.1 簡介 413
15.2 抑制機(jī)理 414
15.3 PI3K抑制劑的主要類型的演化 414
15.4 PI3K亞型的選擇性抑制劑 424
15.5 非可逆的PI3K抑制劑 430
15.6 總結(jié)與結(jié)論 432
參考文獻(xiàn) 432
第16章 具有DNA細(xì)胞毒性的抗體偶聯(lián)藥物 442
16.1 抗體偶聯(lián)藥物的組成 442
16.2 含有傳統(tǒng)的DNA相互作用制劑的抗體偶聯(lián)藥物 445
16.3 含有DNA切斷劑的抗體偶聯(lián)藥物 446
16.4 含有DNA小溝烷化劑和交聯(lián)劑的抗體偶聯(lián)藥物 448
16.5 抗體偶聯(lián)藥物的展望 450
參考文獻(xiàn) 451
第17章 端粒酶的抑制：前景、進(jìn)展和潛在的缺陷 453
17.1 引言 453
17.1.1 端粒 453
17.1.2 逃避衰老和實現(xiàn)永生化 455
17.1.3 端粒酶組分 455
17.1.4 端粒酶機(jī)制 456
17.1.5 端粒酶結(jié)構(gòu) 457
17.1.6 端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶 457
17.1.7 端粒酶RNA 458
17.2 端粒酶抑制劑的潛在問題 458
17.2.1 滯后階段 458
17.2.2 對表達(dá)端粒酶的體細(xì)胞的影響 459
17.2.3 端粒酶抑制劑的耐藥性 459
17.3 通過小分子藥物直接抑制端粒酶 460
17.3.1 端粒酶活性與端粒長度動力學(xué)實驗 460
17.3.2 經(jīng)典核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對端粒酶的抑制 462
17.3.3 BIBR1532，非核苷類端粒酶抑制劑 464
17.3.4 GRN163L，反義寡核苷酸抑制劑 465
17.4 使G-四鏈體穩(wěn)定的分子間接抑制端粒酶活性 467
17.4.1 G-四鏈體配體的親和性和特異性 469
17.4.2 抑制端粒酶與縮短端粒 471
17.4.3 G-四鏈體配體使端粒脫帽 471
17.4.4 對癌細(xì)胞的特異性超過正常細(xì)胞 472
17.4.5 不同構(gòu)象的G-四鏈體的特異性 473
17.4.6 端粒G-四鏈體靶向化合物的臨床前研究 474
17.5 展望 474
參考文獻(xiàn) 475
第18章 靶向B-RAF：B-RAF抑制劑的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展 488
18.1 B-Raf激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 488
18.2 B-RAF的結(jié)構(gòu)和調(diào)控 491
18.3 索拉非尼（NEXAVAR或BAY43-9006） 492
18.3.1 索拉非尼的發(fā)現(xiàn) 492
18.3.2 B-RAF中索拉非尼的結(jié)構(gòu) 493
18.3.3 索拉非尼的生物學(xué) 494
18.3.4 索拉非尼的臨床療效 495
18.4 RAF265 496
18.4.1 RAF265的發(fā)現(xiàn) 496
18.4.2 在B-RAF中 RAF265的結(jié)構(gòu) 496
18.4.3 RAF265的臨床療效 497
18.5 LGX818 498
18.6 維羅非尼（ZELBORAF或PLX4032） 498
18.6.1 維羅非尼的發(fā)現(xiàn) 498
18.6.2 維羅非尼在B-RAF中的結(jié)構(gòu) 499
18.6.3 維羅非尼的生物學(xué) 501
18.6.4 維羅非尼的臨床作用 502
18.7 達(dá)拉菲尼（TAFINLAR或GSK2118436） 505
18.7.1 SB-590885的發(fā)現(xiàn) 505
18.7.2 達(dá)拉菲尼的發(fā)現(xiàn) 506
18.7.3 達(dá)拉菲尼在基因結(jié)構(gòu)的研究 509
18.7.4 達(dá)拉菲尼的生物學(xué)研究 510
18.7.5 達(dá)拉菲尼臨床療效的研究 511
18.8 XL281（BMS-908662） 513
18.9 耐藥機(jī)制研究 513
18.9.1 獲得性耐藥性 513
18.9.2 組合療法 515
18.10 結(jié)論 516
參考文獻(xiàn) 517


第三篇 抗腫瘤藥物在臨床中的實現(xiàn) 521
第19章 抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)中失敗的模式 523
19.1 引言 523
19.2 臨床研發(fā)中的問題 524
19.2.1 臨床Ⅰ期 524
19.2.2 臨床Ⅱ期 530
19.2.3 臨床Ⅲ期 531
19.3 結(jié)論 533
參考文獻(xiàn) 533
第20章 抗癌藥物注冊與監(jiān)管：當(dāng)前挑戰(zhàn)與對策 536
20.1 引言 536
20.2 美國的監(jiān)管框架 537
20.2.1 美國的咨詢過程 538
20.2.2 美國的孤兒藥 539
20.2.3 突破療法 539
20.2.4 兒科 539
20.3 歐盟的監(jiān)管框架 540
20.3.1 歐盟批準(zhǔn)方案 541
20.3.2 歐盟的孤兒藥 544
20.3.3 兒科藥品 545
20.4 當(dāng)前問題和抗癌藥品監(jiān)管的未來方向 546
20.4.1 自適應(yīng)許可 548
20.4.2 治療劑和伴隨診斷的共同開發(fā) 549
20.4.3 兩個或多個腫瘤產(chǎn)品組合試驗 550
20.5 結(jié)論 552
參考文獻(xiàn) 553


詞匯表 555
索引 559