計算機輔助藥物設(shè)計導(dǎo)論（第二版）

1藥物設(shè)計的基本概念和理論基礎(chǔ)/1
1．1藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性2
1．2藥物發(fā)現(xiàn)的途徑與過程3
1．2．1藥物的偶然發(fā)現(xiàn)與隨機篩選5
1．2．2天然有效成分作為先導(dǎo)化合物5
1．2．3已有藥物作為先導(dǎo)化合物6
1．2．4以藥物合成中間體為先導(dǎo)化合物6
1．2．5組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)化合物6
1．2．6合理藥物設(shè)計7
1．2．7先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和成藥性研究11
1．3藥物作用的生物化學(xué)基礎(chǔ)12
1．3．1蛋白質(zhì)13
1．3．2核酸16
1．3．3酶19
1．3．4糖類22
1．3．5生物膜23
1．4藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)24
1．4．1受體學(xué)說及藥物-受體相互作用的方式和本質(zhì)25
1．4．2藥物-受體相互作用力的類型30
1．4．3立體因素對藥物-受體相互作用的影響33
1．4．4藥物-受體相互作用模型34
1．4．5以核酸為靶點的藥物作用模型35
1．4．6藥物與靶點作用的復(fù)雜性37
1．5藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系（SAR）39
1．5．1藥效團、藥動基團和毒性基團39
1．5．2藥效構(gòu)象41
1．6定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）43
1．6．1線性自由能相關(guān)方法44
1．6．2Free-Wilson模型49
1．6．3分子連接性法50
參考文獻51
進一步參考和選讀文獻51
2新藥發(fā)現(xiàn)中的化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué)/53
2．1藥物研究中的信息處理55
2．1．1化學(xué)信息學(xué)在藥物研究中的作用及應(yīng)用55
2．1．2生物信息學(xué)在藥物研究中的作用及應(yīng)用56
2．1．3數(shù)據(jù)挖掘在藥物研發(fā)中的應(yīng)用57
2．2化學(xué)小分子的處理60
2．2．1化學(xué)結(jié)構(gòu)的編碼60
2．2．2分子結(jié)構(gòu)的計算機表示62
2．2．3化學(xué)結(jié)構(gòu)信息的存儲65
2．2．4分子性質(zhì)的表示67
2．2．5計算機分子模型技術(shù)及結(jié)構(gòu)顯示69
2．3分子相似性搜索70
2．3．1基本概念70
2．3．2相似度計算公式71
2．3．3分子相似性搜索的應(yīng)用72
2．4合成反應(yīng)信息處理和計算機輔助有機合成設(shè)計73
2．5生物大分子的信息處理74
2．5．1序列分析和比對74
2．5．2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測75
2．5．3蛋白質(zhì)功能預(yù)測75
2．6與新藥研發(fā)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫76
2．6．1化合物數(shù)據(jù)庫76
2．6．2化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫81
2．6．3藥學(xué)信息綜合平臺83
2．6．4藥物靶點數(shù)據(jù)庫84
2．6．5中藥數(shù)據(jù)庫85
2．6．6藥效團數(shù)據(jù)庫86
2．6．7分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫86
2．7信息計算新技術(shù)87
2．7．1集群計算88
2．7．2網(wǎng)格計算88
2．7．3云計算89
2．7．4信息計算新技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用90
參考文獻91
進一步參考和選讀文獻92
3有關(guān)理論計算、技術(shù)和設(shè)備/95
3．1常用的計算類型96
3．1．1勢能面96
3．1．2單點能97
3．1．3幾何優(yōu)化97
3．1．4分子性質(zhì)計算98
3．1．5構(gòu)象分析101
3．2理論計算基礎(chǔ)104
3．2．1量子化學(xué)105
3．2．2分子力學(xué)110
3．2．3量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)合的方法（QM/MM）113
3．2．4分子動力學(xué)模擬方法115
3．2．5自由能計算118
3．3數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法119
3．3．1模式識別法120
3．3．2人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法122
3．4藥物和生物大分子三維結(jié)構(gòu)測定的實驗方法和技術(shù)123
3．4．1蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的測定方法123
3．4．2藥物-蛋白結(jié)合位點的測定方法126
3．4．3藥物-蛋白結(jié)合和結(jié)合常數(shù)的測定方法127
參考文獻130
進一步參考和選讀文獻130
4計算機輔助藥物設(shè)計的意義/133
4．1計算機輔助藥物設(shè)計的產(chǎn)生和作用134
4．2計算機輔助藥物設(shè)計的特征136
4．2．1多學(xué)科交叉的前沿領(lǐng)域136
4．2．2大量化學(xué)信息的計算機計算處理137
4．2．3大量高技術(shù)軟件產(chǎn)品的產(chǎn)生137
4．3計算機輔助藥物設(shè)計的評價和展望138
參考文獻138
進一步參考和選讀文獻139
5計算機輔助藥物設(shè)計方法學(xué) /141
5．1直接藥物設(shè)計143
5．1．1活性位點分析144
5．1．2基于靶點結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋145
5．1．3全新藥物設(shè)計154
5．1．4蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測159
5．2間接藥物設(shè)計163
5．2．1基于藥效團模型的藥物設(shè)計與虛擬篩選163
5．2．2基于配體相似性的虛擬篩選167
5．2．33D-QSAR法169
5．3計算機輔助藥物設(shè)計新策略和新方法177
5．3．1基于序列的藥物設(shè)計177
5．3．2基于片段的藥物設(shè)計178
5．3．3多靶點藥物設(shè)計186
5．3．4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)190
5．3．5反向?qū)?91
5．3．6組合化學(xué)與合理藥物設(shè)計的結(jié)合策略193
參考文獻196
進一步參考和選讀文獻197
6先導(dǎo)化合物優(yōu)化/199
6．1從苗頭到先導(dǎo)與先導(dǎo)化合物優(yōu)化200
6．2先導(dǎo)化合物優(yōu)化的原則及策略201
6．2．1配體效率與配體親脂性效率201
6．2．2類先導(dǎo)化合物性與三倍律202
6．2．3先導(dǎo)化合物優(yōu)化原則203
6．2．4先導(dǎo)化合物優(yōu)化基本策略204
6．3化合物藥效學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化205
6．3．1基于靶點結(jié)構(gòu)的優(yōu)化205
6．3．2基于片段結(jié)構(gòu)的優(yōu)化206
6．3．3基于配體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化208
6．3．4骨架躍遷209
6．4化合物藥動學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化212
6．4．1藥代動力學(xué)的意義212
6．4．2基于性質(zhì)藥物設(shè)計優(yōu)化的目標(biāo)213
6．4．3成藥性213
6．4．4類藥性與五倍律214
6．4．5藥動學(xué)性質(zhì)的預(yù)測優(yōu)化216
參考文獻217
進一步參考和選讀文獻218
7計算機輔助藥物設(shè)計應(yīng)用實例/219
7．1基于靶點蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計案例220
7．1．1抗流感病毒藥物設(shè)計——基于唾液酸酶結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計220
7．1．2AChE抑制劑的研究——基于AChE晶體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計222
7．1．3SARS病毒3CL主蛋白酶抑制劑的研究——基于同源蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計231
7．2基于虛擬篩選的藥物設(shè)計案例233
7．2．15-羥色胺1A受體激動劑FW01的發(fā)現(xiàn)233
7．2．25-羥色胺1A受體激動劑FW01的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化235
7．3基于藥效團模型的藥物設(shè)計案例239
7．3．1非核苷類NS5B小分子抑制劑的研究——基于配體的藥效團模型239
7．3．2針對花生四烯酸代謝網(wǎng)絡(luò)的抗炎藥物研究——基于多靶點蛋白的藥效團模型242
7．4基于性質(zhì)的藥物設(shè)計案例249
7．4．1抗瘧疾藥物代謝穩(wěn)定性的性質(zhì)預(yù)測249
7．4．2代謝部位的預(yù)測步驟250
7．4．3代謝部位的預(yù)測結(jié)果及分析250
7．5基于片段的藥物設(shè)計案例251
7．5．1抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)251
7．5．2基于NMR的片段篩選和基于片段的Bcl-2抑制劑設(shè)計252
7．5．3Bcl-2抑制劑先導(dǎo)化合物優(yōu)化254
7．6基于反向?qū)拥陌悬c識別案例255
7．6．1天然產(chǎn)物咖啡酰酪胺抗幽門螺旋桿菌作用新靶點肽脫甲酰基酶（PDF）的發(fā)現(xiàn)——作用靶點預(yù)測255
7．6．2基于結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)生物學(xué)和反向?qū)域炞C吉非替尼的脫靶效應(yīng)——不良反應(yīng)預(yù)測257
參考文獻260
索引264