藥物研發(fā)基本原理

目錄
第一章 藥物研發(fā)的現(xiàn)代方法與原理 1
1.1 新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)過程 8
1.2 靶點選擇：新藥研發(fā)邁出的第一步 11
1.3 先導化合物的發(fā)現(xiàn)：新的起航 14
1.4 臨床候選藥物的發(fā)現(xiàn)：成藥性的多方面權(quán)衡 19
參考文獻 24
第二章 藥物發(fā)現(xiàn)的進程：從古至今 33
2.1 植物藥時代：工業(yè)化前的藥物發(fā)現(xiàn) 33
2.2 保羅 埃爾利希：現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)之父 36
2.3 藥物發(fā)現(xiàn)歷史上的里程碑 38
2.4 生物技術(shù)的里程碑 51
2.5 生物醫(yī)藥與大分子治療的興起 57
2.6 社會與政府的影響 57
2.7 《純食品與藥物法》 58
2.8 磺胺類藥物濫用事件 59
2.9 沙利度胺事件 60
2.10 新藥監(jiān)管的里程碑 62
2.11 《達勒姆-漢弗萊修正案》 63
2.12 《凱弗-哈里斯修正案》 63
2.13 《哈奇-韋克斯曼法案》 64
2.14 《生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案》 65
2.15 藥物研發(fā)的未來發(fā)展 66
參考文獻 67
第三章 藥物發(fā)現(xiàn)中的經(jīng)典靶點 76
3.1 蛋白的結(jié)構(gòu) 77
3.2 酶 83
3.3 G蛋白偶聯(lián)受體 91
3.4 離子通道 102
3.5 轉(zhuǎn)運蛋白 111
3.6 藥物研發(fā)的新靶點 117
參考文獻 118
第四章 體外篩選系統(tǒng) 126
4.1 篩選語言：關(guān)鍵術(shù)語 127
4.2 鏈霉親和素與生物素 134
4.3 生化與細胞檢測 135
4.4 活性篩選系統(tǒng)和檢測方法 136
4.5 放射性配體檢測系統(tǒng) 137
4.6 熒光分析系統(tǒng) 142
4.7 報告基因分析 156
4.8 動態(tài)熒光監(jiān)測系統(tǒng) 160
4.9 無標記檢測系統(tǒng) 161
4.10 電生理膜片鉗技術(shù) 166
4.11 篩選方法的選擇 168
參考文獻 170
第五章 藥物化學 178
5.1 構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)性關(guān)系 179
5.2 手性的作用 182
5.3 構(gòu)效關(guān)系中的推拉效應 184
5.4 定量構(gòu)效關(guān)系 185
5.5 藥效團 188
5.6 建立構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù)庫 190
5.7 構(gòu)效關(guān)系循環(huán) 197
5.8 生物電子等排原理 199
5.9 構(gòu)效關(guān)系、選擇性和理化性質(zhì) 202
5.10 “類藥性”準則 203
參考文獻 205
第六章 體外ADME和體內(nèi)藥代動力學 210
6.1 吸收 213
6.2 分布 223
6.3 消除途徑 229
6.4 體外ADME篩選方法 243
6.5 體內(nèi)藥代動力學 245
6.6 種屬選擇 254
參考文獻 255
第七章 體內(nèi)測試動物模型 263
7.1 動物模型的來源 265
7.2 動物模型的有效性 266
7.3 動物物種的選擇 267
7.4 模型動物的數(shù)量 267
7.5 經(jīng)典動物模型 268
7.6 腫瘤動物模型 284
參考文獻 288
第八章 安全性和毒理學研究 293
8.1 毒性的來源 295
8.2 急性和慢性毒性 300
8.3 細胞毒性 300
8.4 致癌性、基因毒性和致突變性 302
8.5 藥物-藥物相互作用 305
8.6 心血管安全性和毒理學研究 307
8.7 中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性與毒理學研究 312
8.8 免疫系統(tǒng)介導的安全性問題 314
8.9 致畸性 315
8.10 體內(nèi)毒性和安全性研究 317
參考文獻 318
第九章 臨床試驗的基本原理 325
9.1 臨床試驗之前 327
9.2 Ⅰ期臨床試驗 336
9.3 Ⅱ期臨床試驗 337
9.4 Ⅲ期臨床試驗 340
9.5 Ⅳ期臨床試驗 344
9.6 自適應臨床試驗設(shè)計 345
參考文獻 346
第十章 轉(zhuǎn)化醫(yī)學和生物標志物 350
10.1 生物標志物的定義及其分類 352
10.2 生物標志物的特征與影響 354
10.3 生物標志物與替代終點 355
10.4 成像技術(shù) 357
10.5 生物標志物的實際應用 363
參考文獻 369
第十一章 制藥行業(yè)中的組織機構(gòu)及發(fā)展趨勢 376
11.1 制藥企業(yè)的組織結(jié)構(gòu) 376
11.2 商務部門之間的溝通交流 377
11.3 藥物發(fā)現(xiàn)團隊的發(fā)展循環(huán) 377
11.4 商業(yè)環(huán)境 380
11.5 合并與收購 380
11.6 合同研究組織 384
11.7 學術(shù)界的新藥發(fā)現(xiàn) 385
11.8 資金籌措問題 389
參考文獻 391
第十二章 藥物研發(fā)中的知識產(chǎn)權(quán)和專利 394
12.1 專利保護的主體 395
12.2 固有屬性與專利性 398
12.3 新穎性與先前技術(shù) 399
12.4 創(chuàng)新性與先前技術(shù) 400
12.5 發(fā)明權(quán) 403
12.6 轉(zhuǎn)讓與所有權(quán) 404
12.7 專利與專利申請的分類 405
12.8 重疊專利的影響 406
12.9 專利申請及其內(nèi)容 406
12.10 專利申請的內(nèi)容 409
參考文獻 413
第十三章 藥物研發(fā)中的經(jīng)典案例 415
13.1 達菲（奧司他韋）：從作用機制到上市藥物 415
13.2 組蛋白脫乙酰酶抑制劑：通過結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化理化性質(zhì) 420
13.3 HIV蛋白酶抑制劑：復雜化學結(jié)構(gòu)藥物的奇跡 422
13.4 呋喃妥因：一個令人驚奇的成功藥物 427
13.5 特非那定vs非索非那定：代謝安全性問題 428
13.6 氯雷他定vs地氯雷他定：藥物代謝動力學問題 430
13.7 MPTP：瓶子里的帕金森病 431
13.8 安非他酮和哌甲酯：改變劑型以提高療效 434
13.9 環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制：不恰當文字表述的影響 436
參考文獻 438
參考答案 443