藥物設計學

緒論1
0．1藥物設計學的形成與發(fā)展1
0．2學習藥物設計學的意義2
0．3本書內(nèi)容簡介3
思考題4
參考文獻4
第一篇導論篇
第1章藥物設計概述6
1．1什么是藥物？6
1．1．1藥物的基本概念6
1．1．2藥物的主要屬性8
1．1．3藥物的主要來源8
1．1．4藥物發(fā)現(xiàn)的歷史回顧9
1．2什么是藥物設計？10
1．2．1藥物設計的基本概念10
1．2．2藥物設計的主要特性12
1．2．3藥物設計的起源13
1．2．4藥物設計的發(fā)展歷程16
1．3一個經(jīng)典的藥物設計實例18
1．3．1靶標確定18
1．3．2先導化合物發(fā)現(xiàn)19
1．3．3靶標結構模型設想20
1．3．4先導化合物結構優(yōu)化21
1．3．5卡托普利誕生的意義22
1．4藥物設計所需的知識、技能和條件23
本章小結24
思考題25
參考文獻25
拓展閱讀26
第二篇基礎篇
第2章藥物設計的分子基礎28
2．1概述28
2．2藥物分子結構特征29
2．2．1手性30
2．2．2類藥性32
2．2．3藥物分子結構解析33
2．2．4配體效率35
2．3靶標分子結構特征36
2．3．1蛋白質(zhì)37
2．3．2糖46
2．3．3核酸47
2．4藥物-靶標相互作用原理50
2．4．1藥物作用的分子藥理學基礎50
2．4．2藥物-靶標相互作用模式50
2．4．3藥物-靶標相互作用類型51
本章小結52
思考題52
參考文獻52
拓展閱讀53
第3章藥物設計的理論基礎54
3．1概述54
3．2分子模擬基本知識55
3．2．1幾個常用名稱56
3．2．2分子文件格式57
3．3量子力學60
3．3．1量子力學的起源60
3．3．2量子力學基本理論62
3．3．3量子力學計算方法64
3．3．4量子化學在藥物研究中的應用66
3．4分子力學70
3．4．1分子力學力場70
3．4．2常用的分子力場72
3．4．3分子力學與量子力學比較74
3．5分子動力學75
3．5．1分子動力學基本原理76
3．5．2常用分子動力學方法76
3．5．3分子動力學模擬的應用77
3．6結合自由能計算80
3．6．1自由能微擾和熱力學積分方法81
3．6．2基于經(jīng)驗方程的結合自由能計算方法83
3．6．3基于分子動力學采樣的自由能預測方法85
本章小結88
思考題88
參考文獻89
拓展閱讀90
第4章藥物設計的信息學基礎91
4．1概述91
4．2信息學基礎知識93
4．2．1數(shù)據(jù)庫基礎93
4．2．2統(tǒng)計學基礎95
4．3信息處理的基本方法97
4．3．1信息處理的一般流程97
4．3．2學習策略98
4．3．3統(tǒng)計分析方法99
4．3．4機器學習方法100
4．3．5神經(jīng)網(wǎng)絡與深度學習104
4．3．6模型評價107
4．3．7模型構建工具109
4．4化學信息處理111
4．4．1化學分子結構表達112
4．4．2分子結構的數(shù)學描述115
4．4．3分子相似性計算118
4．4．4預測模型構建119
4．4．5虛擬化合物庫設計121
4．5生物信息處理123
4．5．1序列分析124
4．5．2蛋白質(zhì)結構預測125
4．5．3同源模建127
4．5．4序列比對和結構預測的在線資源和工具128
本章小結129
思考題129
參考文獻130
拓展閱讀131
第5章傳統(tǒng)藥物設計方法132
5．1概述132
5．2先導化合物的發(fā)現(xiàn)133
5．2．1基于天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)先導化合物133
5．2．2基于內(nèi)源性生物活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導化合物134
5．2．3基于藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導化合物135
5．2．4基于藥物的代謝作用發(fā)現(xiàn)先導化合物136
5．2．5化合物庫篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物136
5．2．6其它途徑137
5．3先導化合物優(yōu)化原則137
5．4生物電子等排原理138
5．4．1“生物電子等排體”的由來138
5．4．2生物電子等排體的類型139
5．4．3生物電子等排原理的應用140
5．5前藥原理142
5．5．1前藥的定義及基本特征142
5．5．2前藥設計時需要考慮的問題143
5．5．3前藥原理的應用144
5．6拼合原理146
5．7其它先導化合物優(yōu)化方法147
本章小結149
思考題149
參考文獻149
拓展閱讀150
第三篇方法篇
第6章藥物靶標識別與預測152
6．1概述152
6．2靶標識別與確證153
6．3網(wǎng)絡藥理學與靶標預測154
6．4基于結構的靶標預測157
6．4．1反向分子對接158
6．4．2反向藥效團匹配159
6．5基于配體的靶標預測160
6．5．1相似性搜索160
6．5．2機器學習162
6．6基于網(wǎng)絡的靶標預測164
6．6．1基于網(wǎng)絡推理方法164
6．6．2藥物子結構驅(qū)動的網(wǎng)絡推理算法168
6．6．3基于隨機游走方法170
6．6．4基于基因表達譜方法171
6．7靶標預測方法的應用172
6．7．1藥物重定位173
6．7．2活性化合物的潛在靶標預測177
6．8靶標預測的在線資源和工具180
本章小結182
思考題183
參考文獻183
拓展閱讀186
第7章計算機輔助先導化合物發(fā)現(xiàn)187
7．1合理藥物設計概述187
7．2分子對接189
7．2．1分子對接基本概念189
7．2．2分子對接的一般流程190
7．2．3配體構象搜索方法191
7．2．4受體柔性處理方法193
7．2．5打分函數(shù)194
7．2．6分子對接工具197
7．2．7分子對接的應用198
7．3藥效團模建199
7．3．1藥效團基本概念199
7．3．2藥效團特征199
7．3．3藥效團模型的構建201
7．3．4藥效團模型的應用202
7．4虛擬篩選203
7．4．1虛擬篩選概念203
7．4．2基于結構的虛擬篩選204
7．4．3基于配體的虛擬篩選206
7．4．4虛擬篩選的應用210
7．5全新藥物設計211
7．5．1全新設計的基本概念211
7．5．2全新設計的一般流程212
7．5．3全新藥物設計的應用216
7．6應用實例217
7．6．1研究背景217
7．6．2基于結構虛擬篩選發(fā)現(xiàn)ERβ選擇性配體218
7．6．3基于活性化合物的相似性搜索221
7．6．4ER配體藥效團模型構建222
7．6．5采用組合虛擬篩選策略發(fā)現(xiàn)新型選擇性ERβ配體223
7．6．6研究小結227
本章小結227
思考題228
參考文獻228
拓展閱讀230
第8章計算機輔助先導化合物優(yōu)化231
8．1概述231
8．2經(jīng)典QSAR方法232
8．2．1QSAR基本概念232
8．2．2QSAR發(fā)展簡史233
8．2．3QSAR的三個支柱235
8．2．4QSAR模型構建步驟239
8．2．5QSAR建模的注意事項240
8．2．6QSAR應用241
8．2．7相關軟件和網(wǎng)絡資源242
8．33D-QSAR方法242
8．3．1CoMFA方法243
8．3．2CoMSIA方法244
8．3．3基于靶標結構的3D-QSAR方法245
8．3．43D-QSAR應用實例245
8．4基于結構的先導化合物優(yōu)化252
8．4．1分子模擬技術的應用252
8．4．2基團變換策略253
8．4．3合環(huán)開環(huán)策略255
8．4．4鄰位修飾策略257
8．4．5肽鍵變換策略258
8．5骨架躍遷259
8．5．1骨架的定義259
8．5．2骨架躍遷的起源和發(fā)展259
8．5．3骨架相似性的量度261
8．5．4骨架躍遷的方法分類261
8．5．5骨架躍遷的應用266
8．6基于性質(zhì)的先導化合物優(yōu)化266
8．6．1分子骨架庫構建266
8．6．2骨架指紋的定義268
8．6．3骨架躍遷的程序?qū)崿F(xiàn)269
8．6．4ADMET性質(zhì)優(yōu)化案例271
本章小結273
思考題274
參考文獻274
拓展閱讀276
第9章藥代動力學性質(zhì)與毒性預測277
9．1概述277
9．2藥物的體內(nèi)過程278
9．3ADMET預測的一般流程280
9．4藥物理化性質(zhì)預測281
9．4．1脂溶性282
9．4．2水溶性283
9．4．3pKa值285
9．5藥代動力學性質(zhì)預測287
9．5．1吸收287
9．5．2分布291
9．5．3代謝298
9．6藥物毒性預測306
9．6．1藥物毒理學簡介306
9．6．2計算毒理學的出現(xiàn)和發(fā)展307
9．6．3毒性預測模型308
9．6．4警示子結構識別314
9．7相關軟件和網(wǎng)絡資源317
本章小結320
思考題320
參考文獻320
拓展閱讀325
第四篇應用篇
第10章藥物設計應用實例328
10．1概述328
10．1．1基于配體藥物設計的成功實例329
10．1．2基于結構藥物設計的成功實例330
10．2靶向神經(jīng)氨酸酶的抗流感病毒藥物設計332
10．2．1酶抑制劑設計概述332
10．2．2流感與神經(jīng)氨酸酶332
10．2．3扎那米韋的設計334
10．2．4奧司他韋的設計335
10．2．5案例啟示336
10．3靶向μ阿片受體的新型鎮(zhèn)痛藥物設計337
10．3．1GPCR配體設計337
10．3．2鎮(zhèn)痛藥與阿片受體338
10．3．3新型鎮(zhèn)痛藥的設計過程339
10．3．4案例啟示341
10．4靶向MDM2-p53相互作用界面的抗腫瘤藥物設計341
10．4．1蛋白-蛋白相互作用341
10．4．2腫瘤與MDM2-p53相互作用342
10．4．3MDM2抑制劑的發(fā)現(xiàn)歷程344
10．4．4案例啟示346
10．5靶向雄激素受體-DNA相互作用界面的抗腫瘤藥物設計346
10．5．1蛋白質(zhì)-DNA相互作用346
10．5．2雄激素受體與前列腺癌346
10．5．3虛擬篩選獲得苗頭化合物347
10．5．4CADD輔助先導化合物優(yōu)化348
10．5．5案例啟示348
本章小結349
思考題349
參考文獻349
拓展閱讀351
中文索引/ 352
英文索引/ 357