解碼生命（第二版）

第#一篇 人類基因組計(jì)劃及后續(xù)相關(guān)計(jì)劃

1 人類基因組計(jì)劃的始末 3

引言 3

1.1 HGP的起始 3

1.1.1 背景 3

1.1.2 國際化 4

1.2 技術(shù)目標(biāo)與路線 6

1.2.1 討論與啟動(dòng) 6

1.2.2 技術(shù)目標(biāo) 7

1.2.3 技術(shù)路線 10

1.2.4 模式生物 11

1.3 HGP的完成及中國的貢獻(xiàn) 12

1.3.1 HGP的完成 12

1.3.2 中國的貢獻(xiàn) 13

1.4 HGP的意義和影響 14

1.4.1 開創(chuàng)了“合作”這一新文化 14

1.4.2 催生了“組學(xué)”這一新學(xué)科 15

1.4.3 發(fā)展了“測序”這一新技術(shù) 15

1.5 HGP的相關(guān)生命倫理問題（HELPCESS）15

1.5.1 H：將“人”字寫在“天上”15

1.5.2 E：生命倫理是生命科學(xué)的準(zhǔn)則 16

1.5.3 L：有法可依、無法則立、違法必究 16

1.5.4 P：科學(xué)決策與“魚水之情”16

1.5.5 C：科學(xué)也是美麗的 17

1.5.6 E：“無形之手”與科學(xué)的未來 17

1.5.7 S：防患于未然 17

1.5.8 S：為了人類福祉與社會(huì)和諧 17

結(jié)語 18

2 承上啟下的國際單體型圖（HapMap）計(jì)劃 19

引言 19

2.1 HapMap計(jì)劃及形成背景 19

2.1.1 *常見變異——單核苷酸多態(tài)位點(diǎn) 19

2.1.2 單體型和標(biāo)簽SNP位點(diǎn) 19

2.1.3 遺傳多態(tài)與復(fù)雜性疾病 20

2.1.4 應(yīng)運(yùn)而生的HapMap計(jì)劃及其策略 21

2.1.5 人群和樣本設(shè)計(jì) 21

2.1.6 遺傳分型技術(shù) 22

2.2 HapMap計(jì)劃的實(shí)施 23

2.2.1 國際協(xié)作組的周密準(zhǔn)備及任務(wù)分工 23

2.2.2 嚴(yán)格規(guī)范的倫理設(shè)計(jì)和操作 24

2.2.3 中國樣本的采集 24

2.2.4 HapMap中國卷 25

2.2.5 數(shù)據(jù)及方法的及時(shí)發(fā)布和應(yīng)用 27

2.2.6 HapMap計(jì)劃的分期和完成 28

2.3 人類基因組單體型圖的構(gòu)建 30

2.3.1 SNP挖掘和dbSNP庫的擴(kuò)充 30

2.3.25 kb-bins的劃分和分型反應(yīng)的終止規(guī)定 31

2.3.3 HapMap數(shù)據(jù)概況 31

2.3.4 數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制與評估（QC/QA）32

2.3.5 局部單體型詳細(xì)分解和ENCODE Pilot區(qū)域 33

2.3.6 單體型圖及其性質(zhì) 34

2.3.7 SNP位點(diǎn)之間的關(guān)系及代表性 36

2.3.8 基于HapMap數(shù)據(jù)的標(biāo)簽SNP選擇和評估 37

2.4 HapMap數(shù)據(jù)揭示的人類基因組 39

2.4.1 結(jié)構(gòu)變異及其多態(tài)性 39

2.4.2 全基因組的重組率和LD的人群圖譜 42

2.4.3 自然選擇和人群演化信號 42

2.5 從HapMap到GWAS Catalog 47

2.5.1 HapMap掀起的GWAS大潮 47

2.5.2 GWAS的暗物質(zhì)——遺傳度缺失及其應(yīng)對 49

2.5.3 GWAS Catalog及研究趨勢 52

2.6 承上啟下的國際單體型圖計(jì)劃 55

2.6.1 HapMap計(jì)劃推動(dòng)基因組科學(xué)和組學(xué)研究的發(fā)展 55

2.6.2 從HapMap進(jìn)入基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代 56

2.6.3 再次打破基因?qū)＠{和巨大公益項(xiàng)目的典范 57

2.6.4 HapMap計(jì)劃對于中國基因組科學(xué)的重要促進(jìn) 59

結(jié)語 59

3 ENCODE計(jì)劃的“野心”60

引言 60

3.1 背景資料 60

3.2 科學(xué)家們怎么做的 60

3.2.13 C、5 C、Hi-C及ChIA-PET技術(shù) 60

3.2.2 DNase-Seq、FAIRE-Seq、ATAC-Seq、ChIP-Seq和MNase-Seq技術(shù) 63

3.2.3 WGBS和RRBS技術(shù) 64

3.2.4 計(jì)算機(jī)生物學(xué)預(yù)測技術(shù) 67

3.2.5 RNA-Seq技術(shù) 68

3.3 在ENCODE計(jì)劃中，科學(xué)家得到什么 70

3.3.180%的基因組與生化有關(guān) 70

3.3.2 建立轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：基因調(diào)控存在遠(yuǎn)程干預(yù) 70

3.3.3 作為人類基因組計(jì)劃的延續(xù) 70

3.3.4 生物計(jì)算時(shí)代的來臨 70

3.3.5 演化生物學(xué)壯大的藍(lán)圖 71

3.4 ENCODE計(jì)劃的野心與未來 71

結(jié)語 72

4 全基因組關(guān)聯(lián)分析的歷史使命 73

引言 73

4.1 連鎖分析 73

4.2 關(guān)聯(lián)分析 74

4.3 GWAS 75

4.3.1 基本概念 75

4.3.2 研究設(shè)計(jì) 76

4.3.3 數(shù)據(jù)處理 78

4.4 GWAS與人類復(fù)雜疾病/性狀研究的發(fā)展 79

4.4.1 年齡相關(guān)性黃斑變性：國際上首#個(gè)復(fù)雜疾病的GWAS研究——開啟GWAS研究序幕 79

4.4.2 銀屑?。褐袊?個(gè)復(fù)雜疾病的GWAS研究——中國GWAS研究的里程碑 80

4.4.3 中國的GWAS研究總結(jié) 81

4.5 GWAS的深入研究 82

4.5.1 基因型填補(bǔ) 83

4.5.2 薈萃分析 83

4.5.3 基因水ping的關(guān)聯(lián)分析 83

4.6 GWAS的延伸應(yīng)用及臨床轉(zhuǎn)化 84

4.6.1 篩選并確定與復(fù)雜性狀相關(guān)聯(lián)的基因和位點(diǎn) 84

4.6.2 高通量測序 84

4.6.3 表觀基因組學(xué)研究 85

4.6.4 其他組學(xué)研究 86

4.6.5 調(diào)整遺傳標(biāo)志物的應(yīng)用期望 86

4.6.6 藥物基因組學(xué)研究 86

4.6.7 復(fù)雜性狀/疾病的預(yù)測 87

4.6.8 藥物開發(fā) 87

4.6.9 藥物臨床指導(dǎo) 87

4.6.10 藥物不良反應(yīng)預(yù)測 88

4.7 GWAS的瓶頸及解決方案 89

4.8 GWAS的展望——后GWAS時(shí)代 89

結(jié)語 90

5 千人基因組計(jì)劃的起始與作用 91

引言 91

5.1 從人類起源到人類千人基因組計(jì)劃 91

5.2 千人基因組計(jì)劃的研究目的、內(nèi)容、參與團(tuán)隊(duì)和各自分工 92

5.3 千人基因組計(jì)劃的技術(shù)路線和重要研究成果 92

5.4 千人基因組計(jì)劃的應(yīng)用價(jià)值與研究意義 96

5.4.1 基因型估算 97

5.4.2 稀有多態(tài)性位點(diǎn) 98

5.4.3 演化遺傳學(xué)和人口史 99

5.4.4 遺傳變異對基因表達(dá)的影響 100

5.4.5 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 101

5.4.6 其他應(yīng)用 101

5.5 千人基因組計(jì)劃的局限性和展望 102

結(jié)語 102

6 通過十萬人和百萬人基因組計(jì)劃看人類基因組 103

引言 103

6.1 風(fēng)起云涌的世界各國基因組計(jì)劃 103

6.1.1 英國 103

6.1.2 美國 104

6.1.3 冰島 104

6.1.4 日本 105

6.1.5 法國 105

6.1.6 新加坡 105

6.1.7 俄羅斯 106

6.1.8 荷蘭 106

6.1.9 印度 106

6.1.10 亞洲人基因組計(jì)劃 106

6.2 中國十萬人基因組計(jì)劃 107

6.2.110 萬參比人群的確定與表型組、暴露組數(shù)據(jù)的收集與整合 107

6.2.210 萬人群全基因組測序與基因組變異檢測 108

6.2.3 中國人群基因、環(huán)境與表型關(guān)聯(lián)關(guān)系的挖掘 110

6.2.4 中國十萬人基因組計(jì)劃的意義 111

6.3 人類泛基因組研究 111

6.4 百萬人基因組計(jì)劃展望 112

結(jié)語 112

7 美國癌癥基因組圖譜和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的“企圖”113

引言 113

7.1 TCGA計(jì)劃的基本情況 113

7.1.1 TCGA計(jì)劃的歷史和對應(yīng)的數(shù)據(jù) 113

7.1.2 TCGA計(jì)劃的運(yùn)作方式 115

7.1.3 TCGA計(jì)劃產(chǎn)出的數(shù)據(jù)管理 116

7.1.4 TCGA數(shù)據(jù)的挖掘與再利用 116

7.2 TCGA計(jì)劃的主要科學(xué)發(fā)現(xiàn) 116

7.2.1 典型癌癥研究舉例 117

7.2.2“泛癌癥圖譜”的主要發(fā)現(xiàn) 127

7.3 TCGA計(jì)劃的意義和影響 135

7.4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的提出 136

7.5 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的當(dāng)前進(jìn)展 137

7.5.1 圍繞短期目標(biāo)的進(jìn)展 137

7.5.2 圍繞長期目標(biāo)的進(jìn)展 139

結(jié)語 141

8 被HGP撬開的人類微生物組整合計(jì)劃 143

引言 143

8.1 HGP的局限性與“人類微生物組計(jì)劃”的啟動(dòng) 143

8.1.1 HGP的局限性 143

8.1.2 人類微生物組相關(guān)計(jì)劃概況 144

8.1.3 HMP與HGP的關(guān)系 145

8.2 HMP主要成果 146

8.2.1 健康成人的人體共生微生物組的組成特點(diǎn) 146

8.2.2 人體共生細(xì)菌分離物的參考基因組測序和分析 148

8.2.3 元基因組數(shù)據(jù)及分析方法和工具 148

8.2.4 微生物群落生態(tài)關(guān)系 149

8.2.5 特定人群腸道、陰#道和皮膚等部位的微生物組研究 150

8.3 人類微生物組整合計(jì)劃（iHMP）主要成果和未來發(fā)展方向 151

8.3.1 人類微生物組整合計(jì)劃（iHMP）開展的背景和簡介 151

8.3.2 生殖道微生物組、懷孕及早產(chǎn) 152

8.3.3 腸道微生物組與炎癥性腸病 153

8.3.4 糖尿病前期的多組學(xué)譜 154

8.3.5 宿主-微生物組的相互作用 155

8.3.6 iHMP提供的公共資源 155

8.3.7 微生物組多組學(xué)研究的未來 156

結(jié)語 156

9 我國單靶標(biāo)基因組計(jì)劃的更合理性 157

引言 157

9.1 中國先天性遺傳缺陷現(xiàn)狀 157

9.2 國內(nèi)外相關(guān)研究計(jì)劃 159

9.3 臨床遺傳咨詢事業(yè)的需求 161

9.3.1 遺傳病的異質(zhì)性需要HGPST 161

9.3.2 HGPST有利于推進(jìn)不同疾病遺傳解讀指南的建立 161

9.3.3 HGPST將推進(jìn)中國人群高發(fā)遺傳疾病和熱點(diǎn)致病變異圖譜的完備 161

9.3.4 HGPST有利于揭示特定復(fù)雜遺傳病的致病機(jī)制并擴(kuò)展其臨床表型數(shù)據(jù)庫 162

9.3.5 HGPST將有利于遺傳咨詢開展和公共政策制定 162

9.4 HGPST的原理（理論依據(jù)）162

9.4.1 HGPST將更全面地發(fā)現(xiàn)各種特定疾病具有臨床應(yīng)用價(jià)值的致病變異 163

9.4.2 HGPST將極大擴(kuò)充中國人群遺傳背景信息，為完善ACMG指南針對中國人群疾病進(jìn)行精確診斷提供充分證據(jù) 163

9.4.3 通過HGPST獲取中國人群特有的致病位點(diǎn)，提高對于序列變異在核苷酸及氨基酸水ping上產(chǎn)生功能影響的預(yù)測可靠性，提升數(shù)據(jù)解讀的效力 164

9.4.4 HGPST對特定疾病樣本量的需求 164

9.4.5 各個(gè)HGPST數(shù)據(jù)集的資源充分共享可以促進(jìn)遺傳病的精準(zhǔn)診療 165

9.5 關(guān)于HGPST具體操作的設(shè)想 165

9.6 中國兒童先天性心臟病單靶標(biāo)基因組計(jì)劃（HGPST-CHD）167

9.6.1 項(xiàng).........................