經(jīng)口吸入產(chǎn)品的級(jí)聯(lián)撞擊器理論與實(shí)踐

第1章 緒 論 1
1.1 目的 1
1.2 概要 10
參考文獻(xiàn) 10

第2章 采用慣性碰撞理論對(duì)經(jīng)口吸入制劑(OIP) 進(jìn)行空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布(APSD) 測(cè)量的現(xiàn)有方法 12
2.1 概述 12
2.2 級(jí)聯(lián)撞擊器不是人體呼吸道的體外模擬 15
2.3 級(jí)聯(lián)撞擊器的適用范圍 18
2.4 影響級(jí)聯(lián)撞擊器性能及采用慣性粒徑分級(jí)的基本原理 19
2.5 層級(jí)分級(jí)直徑(d50)與層級(jí)數(shù)相符時(shí)，由于假設(shè)收集效率為階梯函數(shù)而有可能出現(xiàn)的偏差 31
2.6 藥典收載的關(guān)于吸入制劑的標(biāo)準(zhǔn)CI測(cè)試方法概要 39
2.7 預(yù)分離器和人工喉 41
2.8 用于 MDI的附加裝置 45
參考文獻(xiàn) 48

第3章 吸入制劑氣溶膠粒子空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布改變的物理因素及其對(duì)級(jí)聯(lián)撞擊器測(cè)量的影響 53
3.1 概述 53
3.2 氣溶膠粒子在人呼吸道 (HRT)的沉積作用 55
3.3 氣溶膠粒子行為與 APSD改變的聯(lián)系 57
3.3.1 OIPs中氣溶膠的形成 57
3.3.1.1 干粉吸入劑 57
3.3.1.2 壓力定量吸入劑 58
3.3.1.3 霧化劑和軟霧劑 59
3.3.2 氣溶膠的遞送和 APSD 59
3.3.2.1 粒子間團(tuán)聚 60
3.3.2.2 粒子的慣性 61
3.3.2.3 重力沉降 62
3.3.2.4 分子擴(kuò)散 (布朗運(yùn)動(dòng)) 63
3.3.2.5 靜電電荷 64
3.3.2.6 蒸發(fā)和冷凝過程 65
3.3.2.7 小結(jié) 67
3.3.3 級(jí)聯(lián)撞擊器測(cè)量 APSD變化的檢測(cè)性能 68
3.4 結(jié)論 70
參考文獻(xiàn) 71

第4章 級(jí)聯(lián)撞擊器操作規(guī)范 75
4.1 與撞擊器測(cè)定方法學(xué)相關(guān)的固有變異性 75
4.2 對(duì)造成CI測(cè)定結(jié)果變異的因素評(píng)估 76
4.2.1 人為因素 76
4.2.2 造成變異的CI系統(tǒng)因素 80
4.2.3 造成變異的來源于 API分析測(cè)試過程因素 87
4.2.4 造成差異的藥品 (物料)因素 88
4.2.5 不同來源因素之間的交互作用所造成的變異 89
4.3 關(guān)于級(jí)聯(lián)撞擊器操作規(guī)范 (GCIP)的總結(jié) 90
4.3.1 CI方法失敗調(diào)查樹 92
4.3.2 簡(jiǎn)化CI方法的可能性 93
4.4 CI數(shù)據(jù)分析規(guī)范 94
4.4.1 CI數(shù)據(jù)的表示方法 95
4.4.2 數(shù)據(jù)縮減 99
4.4.2.1 APSD的初步檢查 99
4.4.2.2 MMAD的估計(jì) 101
4.4.2.3 其他衍生的計(jì)量學(xué)參數(shù) 102
4.4.3 CITDAS及其他用于評(píng)價(jià)CI測(cè)定的APSD數(shù)據(jù)的軟件 103
參考文獻(xiàn) 105

第5章 AIM 和EDA 概念: 二者的適用性 110
5.1 CI測(cè)定的現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn):需要嚴(yán)格的控制 110
5.2 AIM 和EDA:路徑圖 111
5.3 基于AIM 方法如何有助于簡(jiǎn)化經(jīng)口吸入氣霧劑APSD相關(guān)特性的測(cè)定過程 112
5.4 AIM 在經(jīng)口吸入產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用 114
5.5 AIM 作為快速評(píng)價(jià)粒子在人體呼吸道中可能的沉積行為的工具在研發(fā)中的應(yīng)用 117
5.6 AIM 系統(tǒng)的選用 119
5.7 現(xiàn)有工作的正確處理方法 120
參考文獻(xiàn) 121

第6章 產(chǎn)品生命周期中的級(jí)聯(lián)撞擊檢測(cè) 124
6.1 選擇合適的 AIM 系統(tǒng) 124
6.2 選擇 AIM 裝置的粒徑范圍 125
6.3 如何通過全分辨級(jí)聯(lián)撞擊器使 AIM 系統(tǒng)符合標(biāo)準(zhǔn) 126
6.4 APSD在 OIP生命周期管理中的作用 127
6.4.1 概述 127
6.4.2 操作策略 128
6.4.2.1 產(chǎn)品開發(fā)期 128
6.4.2.2 OIP商業(yè)化階段 131
6.4.2.3 補(bǔ)充申請(qǐng)及裝置改變 131
6.4.2.4 OIP生命周期管理方法總結(jié) 131
6.5 產(chǎn)品的生命周期中使用 AIM 和EDA的其他注意事項(xiàng) 133
6.5.1 使用MMAD 作為 APSD質(zhì)控參數(shù) 133
6.5.2 具有臨床意義的級(jí)聯(lián)撞擊數(shù)據(jù)產(chǎn)品與質(zhì)量確認(rèn) 133
6.6 結(jié)論 134
參考文獻(xiàn) 135

第7章 EDA 概念的理論基礎(chǔ) 137
7.1 概述 137
7.2 檢測(cè)的理論及評(píng)價(jià) 138
7.3 QC檢測(cè):目的與局限 139
7.4 APSD的基本特征 141
7.5 EDA參數(shù)的定義及背景 144
7.6 QC參數(shù)用于級(jí)聯(lián)撞擊器 APSD 145
7.7 LPM/SPM 作為 APSD評(píng)價(jià)手段的實(shí)驗(yàn)證據(jù) 149
7.8 結(jié)論 154
參考文獻(xiàn) 155

第8章 EDA 的特性表征及其對(duì)提高產(chǎn)品批量放行決策的潛在優(yōu)勢(shì) 157
8.1 概述 157
8.2 “路線圖”——用于在OIP質(zhì)量控制的背景下，比較評(píng)估EDA與層級(jí)分組CI方法所測(cè)量的氣溶膠 APSD的解釋說明 159
8.3 度量標(biāo)準(zhǔn)比較的基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 160
8.4 OIP質(zhì)量評(píng)估中基于CI推導(dǎo)的性能評(píng)估方法 163
8.4.1 MSA、OCC、PCA方法簡(jiǎn)介 163
8.4.2 MSA方法:定義與基本概念 164
8.4.3 OCC方法:定義與基本概念 166
8.4.4 PCA方法:定義與基本概念 170
8.5 OIP質(zhì)量評(píng)估中基于CI性能評(píng)估的三種方法的結(jié)果和假設(shè) 171
8.5.1 MSA方法 171
8.5.2 OCC方法 184
8.5.2.1 “Tougas”策略概述 185
8.5.2.2 “Christopher-Dey”策略概述 186
8.5.2.3 “Tougas”策略的結(jié)果 187
8.5.2.4 “Christopher-Dey”策略的結(jié)果 198
8.5.3 PCA 方法概述 218
8.5.3.1 概述 218
8.5.3.2 EDA度量的LPM/SPM 結(jié)果 221
8.5.3.3 層級(jí)分組的結(jié)果 223
8.5.3.4 EDA與層級(jí)分組方法比較 223
8.5.3.5 結(jié)果 224
8.6 用于OIP氣霧劑評(píng)估的不同檢測(cè)方法及其改進(jìn)的方法學(xué)開發(fā)結(jié)果 225
8.7 結(jié)論 227
參考文獻(xiàn) 228

第9章 通過理論失效模式評(píng)價(jià)、失效模式分析和真實(shí)數(shù)據(jù)案例研究證明EDA 概念 230
9.1 概述 230
9.2 EDA如何檢測(cè) APSD變化 231
9.3 潛在失效模式:理論方面考慮 236
9.3.1 前后只改變LPF 形狀，但LPM 絕對(duì)值不變 237
9.3.2 前后只改變SPF 形狀，但SPM 不變 239
9.3.3 前后LPF 和SPF 形狀同時(shí)改變，但LPM 和SPM均不變 240
9.3.4 小結(jié) 242
9.4 失效模式分析 242
9.5 EDA成功應(yīng)用的案例研究 249
9.6 結(jié)論 260
參考文獻(xiàn) 260

第10章 簡(jiǎn)化撞擊器的驗(yàn)證與相關(guān)檢測(cè)技術(shù) 262
10.1 概述 262
10.2 簡(jiǎn)化撞擊器裝置:發(fā)展歷史概述 263
10.3 Trudell國際醫(yī)療進(jìn)行的概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn):基于安德森8層級(jí)固定級(jí)聯(lián)撞擊器系統(tǒng)的性能評(píng)估 267
10.4 國際藥用氣霧劑監(jiān)管與研究協(xié)會(huì)對(duì)撞擊器精度的比較:用于pHRT研究的AIM ACI系統(tǒng)與針對(duì)質(zhì)量控制應(yīng)用量身定制的類似 系統(tǒng)的性能比較 272
10.5 基于安德森撞擊器的 AIM 系統(tǒng)的其他研究 280
10.6 基于安德森可變級(jí)聯(lián)撞擊器評(píng)估 AIM 系統(tǒng)的性能 285
10.7 基于快速篩查撞擊器評(píng)估簡(jiǎn)化撞擊器的性能 292
10.8 基于NGI 的 AIM 系統(tǒng)性能評(píng)估 320
10.9 通過重新排列過濾器位置而創(chuàng)建的短氣道 ACI系統(tǒng) 325
10.10 基于AIM 的檢測(cè)設(shè)備:從驗(yàn)證研究、現(xiàn)狀和未來需求中學(xué)習(xí) 327
參考文獻(xiàn) 330

第11章 接受AIM 和EDA 概念的監(jiān)管和藥典路徑 335
11.1 現(xiàn)行指南 335
11.2 藥典要求 338
11.3 AIM 和 EDA 獲得認(rèn)可 339
11.3.1 可接受的框架 339
11.3.2 AIM “符合目的”的策略 340
11.3.3 EDA “符合目的”的策略 342
11.4 監(jiān)管認(rèn)可 344
11.5 結(jié)論 346
參考文獻(xiàn) 347

第12章 應(yīng)用簡(jiǎn)化撞擊器概念改進(jìn)經(jīng)口吸入制劑體內(nèi)外關(guān)系 349
12.1 提高實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)口吸入制劑的評(píng)價(jià)指標(biāo)與臨床數(shù)據(jù)可比性的路線圖 350
12.2 將簡(jiǎn)化級(jí)聯(lián)撞擊器系統(tǒng)與臨床數(shù)據(jù)對(duì)比 355
12.3 基于安德森級(jí)聯(lián)撞擊器(ACI)的與HRT沉積相關(guān)的參數(shù)檢測(cè)用于簡(jiǎn)化撞擊器 (AIM-pHRT)系統(tǒng)的驗(yàn)證 359
12.4 完整 AIM-pHRT系統(tǒng)的進(jìn)一步改進(jìn) 365
12.5 AIM-pHRT系統(tǒng)研發(fā)指南 370
參考文獻(xiàn) 372

第13章 簡(jiǎn)化撞擊器測(cè)量(AIM) 和高效數(shù)據(jù)分析(EDA)概念的未來展望 376
13.1 IPAC-RS主辦會(huì)議中討論的問題:“高效數(shù)據(jù)分析方法和簡(jiǎn)化撞擊器測(cè)量作為質(zhì)量評(píng)估工具的前景” 376
13.2 對(duì)未來的展望 382
參考文獻(xiàn) 384

第14章 結(jié)論 386
14.1 總結(jié) 386
14.2 學(xué)習(xí)要點(diǎn) 387

附錄 符號(hào)或術(shù)語說明 391

索引 396