難溶性藥物制劑技術

第1章 緒論 1
參考文獻 3

第2章 溶解度理論 5
2.1 引言 5
2.2 理想溶液 5
2.3 非理想溶液 9
2.4 優(yōu)勢和劣勢 18
參考文獻 19

第3章 溶解度的預測 23
3.1 引言 23
3.2 順序移動理論 24
3.3 分配理論 26
3.4 定量結(jié)構-溶解度關系 30
3.5 總結(jié) 51
參考文獻 51

第4章 難溶化合物的處方前研究 55
4.1 引言 55
4.2 分析方法的開發(fā)和驗證 55
4.3 溶解度和溶出度 56
4.4 離子強度及pKa 65
4.5 親脂性和體內(nèi)滲透性 68
4.6 穩(wěn)定性 72
4.7 固體特性 74
4.8 一些特定劑型 76
4.9 總結(jié) 77
參考文獻 78

第5章 難溶性藥物及其藥動學 83
5.1 藥物吸收的背景 83
5.2 食物相互作用對難溶性藥物藥動學的影響 84
5.3 胃酸調(diào)節(jié)劑對難溶性藥物藥動學的影響 87
5.4 胃腸動力調(diào)節(jié)劑對難溶性藥物藥動學的影響 89
5.5 通過建模方法描述吸收過程 90
5.6 總結(jié) 91
參考文獻 92

第6章 難溶性藥物制劑溶出方法的監(jiān)管 95
6.1 引言 95
6.2 溶出度測試的作用 95
6.3 低溶解度藥物制劑 96
6.4 溶出方法的開發(fā) 97
6.5 分類和表征 98
6.6 溶出介質(zhì) 99
6.7 溶出裝置和條件 99
6.8 可接受限度 100
6.9 總結(jié) 103
6.10 未來發(fā)展 103
參考文獻 103

第7章 制劑策略在難溶性候選藥物毒理學、生物學和藥理學研究中的應用與實踐 105
7.1 引言 105
7.2 制劑策略的需求和挑戰(zhàn) 105
7.3 制劑策略及藥物輸送方案 106
7.4 不同研究階段的制劑考慮 115
參考文獻 121

第8章 包合作用在難溶性藥物制劑開發(fā)中的應用 127
8.1 引言 127
8.2 背景 127
8.3 包合作用的研究方法 129
8.4 包合物的制備 136
8.5 環(huán)糊精包合物 138
8.6 其他包合物 140
8.7 實際問題 141
8.8 總結(jié) 145
參考文獻 146

第9章 共溶劑增溶技術 153
9.1 引言 153
9.2 共溶劑 153
9.3 共溶劑中溶解度的預測方法 154
9.4 穩(wěn)定性因素 159
9.5 市售產(chǎn)品中的共溶劑 163
9.6 共溶劑的腸外使用 167
9.7 市售注射產(chǎn)品 169
9.8 總結(jié) 175
參考文獻 175

第10章 用于藥物增溶和傳遞的乳劑、微乳劑及其他基于脂質(zhì)的藥物傳遞系統(tǒng)：腸外給藥的應用 181
10.1 引言 181
10.2 一種藥物劑型——乳劑 181
10.3 腸外應用乳劑的組成 182
10.4 已上市的乳劑產(chǎn)品 184
10.5 乳劑的制備 185
10.6 乳劑的表征 188
10.7 乳劑用于藥物增溶及傳遞 191
10.8 藥物釋放與吸收機理 194
10.9 難溶性藥物的乳劑研究案例 196
10.10 乳劑用于藥物增溶及傳遞的挑戰(zhàn) 199
10.11 處方工藝優(yōu)化 202
10.12 展望 204
參考文獻 204

第11章 用于藥物增溶和傳遞的乳劑、微乳劑及其他基于脂質(zhì)的藥物傳遞系統(tǒng)：口服藥物的應用 211
11.1 引言 211
11.2 定義 211
11.3 市售脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)的口服產(chǎn)品 216
11.4 脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)的設計和表征 217
11.5 脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)的體內(nèi)處理過程和分類 217
11.6 可行性評估 220
11.7 相行為和復雜流體結(jié)構 221
11.8 增溶作用 223
11.9 脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)分散性、溶出/分散行為的表征 224
11.10 脂解作用和脂質(zhì)吸收 226
11.11 脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)的最終劑型 229
11.12 脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)中藥物增溶和傳遞的挑戰(zhàn) 231
11.13 口服脂質(zhì)藥物傳遞系統(tǒng)的毒理學考慮 233
11.14 結(jié)論和展望 233
參考文獻 234

第12章 膠束化與藥物增溶 241
12.1 傳統(tǒng)表面活性劑分類 242
12.2 非傳統(tǒng)表面活性劑 243
12.3 熱力學 243
12.4 膠束增溶 253
12.5 藥物傳遞應用 272
12.6 表面活性劑毒性考慮 274
12.7 特殊應用與案例研究 275
12.8 致謝 277
參考文獻 277

第13章 聚合物膠束在難溶性藥物傳遞中的應用 285
13.1 引言 285
13.2 共聚物分類 285
13.3 熱力學膠束化和增溶 288
13.4 聚合物膠束的制備 308
13.5 生物藥劑學方面 318
13.6 藥物應用 322
13.7 臨床試驗 331
13.8 致謝 333
參考文獻 333

第14章 脂質(zhì)體增溶作用 345
14.1 引言 345
14.2 脂質(zhì)和脂質(zhì)雙分子層的分類 350
14.3 脂質(zhì)體的種類和結(jié)構 353
14.4 脂質(zhì)體的制備 357
14.5 脂溶性化合物的增溶機理和策略 365
14.6 脂質(zhì)體的性質(zhì)描述 366
14.7 脂質(zhì)體的穩(wěn)定性 368
14.8 藥物的應用 370
14.9 結(jié)論和前景 373
縮寫詞 374
參考文獻 375

第15章 成鹽藥物 383
15.1 引言 383
15.2 無機鹽 384
15.3 有機鹽 385
15.4 聚合物和高分子鹽 388
15.5 鹽的篩選過程 388
15.6 溶解度的預測 392
15.7 處方因素的考慮 396
15.8 總結(jié) 398
參考文獻 399

第16章 改善水溶性的前體藥物 403
16.1 引言 403
16.2 親水官能團修飾 404
16.3 氨基酸修飾 411
16.4 疏水官能團修飾 414
16.5 聚合物和大分子修飾 416
16.6 載體前藥的化學和酶促不穩(wěn)定性 421
16.7 延展閱讀 422
參考文獻 423

第17章 減小粒徑與藥物增溶 433
17.1 引言 433
17.2 理論 433
17.3 減小粒徑的方法 444
17.4 穩(wěn)定性 448
17.5 藥物粒徑減小技術的應用 449
參考文獻 455

第18章 難溶性藥物固體分散體開發(fā) 461
18.1 引言 461
18.2 藥物固體分散體的物理化學基礎理論 463
18.3 固體分散體的分類 466
18.4 固體分散體產(chǎn)品的開發(fā)——成分的實驗預測 468
18.5 固體分散體的制備 469
18.6 固體分散體產(chǎn)品案例 473
18.7 固體分散體的表征 478
18.8 藥物釋放 479
18.9 穩(wěn)定性評價 480
18.10 固溶度評估 481
18.11 總結(jié) 483
參考文獻 483

第19章 藥物固態(tài)的改變：多晶型、溶劑化物和無定型態(tài) 491
19.1 引言 491
19.2 理論及實踐的考量因素 492
19.3 多晶型藥物的特殊因素 505
19.4 藥物的溶劑化物和水合物形式 509
19.5 無定型（非晶）形式的實用性 513
19.6 使用亞穩(wěn)態(tài)固體制備難溶性藥物制劑的策略 517
參考文獻 518

第20章 藥物微粉化技術——ICH Q8和建立知識的金字塔 525
20.1 知識的金字塔和路線圖 525
20.2 ICH Q8 指導原則 526
20.3 實施ICH Q8的建議 526
20.4 粉體系統(tǒng) 545
參考文獻 548

第21章 軟膠囊的開發(fā) 551
21.1 生產(chǎn)方法 552
21.2 處方的考慮因素 554
21.3 控制和檢測 565
參考文獻 566

第22章 用于難溶性藥物的口服緩釋給藥技術 569
22.1 引言 569
22.2 影響難溶性藥物口服調(diào)釋給藥系統(tǒng)設計和性能的因素 570
22.3 難溶性藥物的口服調(diào)釋制劑的設計：模型、理論和實例 573
22.4 展望 590
22.5 致謝 591
參考文獻 591

第23章 難溶性藥物的產(chǎn)業(yè)化開發(fā) 597
23.1 引言 597
23.2 Ⅰ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產(chǎn)方面的策略 600
23.3 Ⅱ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產(chǎn)方面的策略 602
23.4 Ⅲ期和Ⅳ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產(chǎn)方面的策略 608
23.5 工藝優(yōu)化 613
23.6 展望 615
23.7 致謝 616
參考文獻 616