中藥一致性評價學(xué)

第1章中藥質(zhì)量控制學(xué)1 1.1中藥質(zhì)量控制1 1.1.1傳統(tǒng)鑒別技術(shù)與方法1 1.1.2中藥標(biāo)準(zhǔn)體系發(fā)展方向2 1.1.3中藥現(xiàn)代質(zhì)量控制模式3 1.1.4中藥現(xiàn)代質(zhì)量控制技術(shù)4 1.1.5現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制前景10 1.2中藥整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)國際化11 1.2.1中藥整體質(zhì)量控制模式及理念11 1.2.2中藥整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系國際化15 參考文獻(xiàn)16 第2章中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式19 2.1中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑發(fā)展歷程19 2.1.1第一階段整體定量控制研究（2003.1—2006.6）20 2.1.2第二階段中藥指紋人工智能和數(shù)字化（2006.7—2008.10）21 2.1.3第三階段中藥指紋本質(zhì)特征和系統(tǒng)指紋定量法（2008.10—2010.12）24 2.1.4第四階段中藥指紋定量評價軟件（2011.1—2012.12）29 2.1.5第五階段構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式（2013.1至今）29 2.2中藥全質(zhì)量關(guān)控制模式30 2.2.1標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)控的意義30 2.2.2全質(zhì)量關(guān)控制模式——三平衡31 2.3中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式31 2.3.1中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式構(gòu)建的要求31 2.3.2中藥整體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系的樣品選擇原則31 2.3.3中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式的實(shí)現(xiàn)方式32 2.3.4稱樣量校正原理34 2.3.5中藥指紋圖譜分區(qū)控制法35 參考文獻(xiàn)35 第3章中藥定量指紋學(xué)38 3.1定量指紋圖譜的概念38 3.2定量指紋圖譜技術(shù)的現(xiàn)狀39 3.3中藥系統(tǒng)指紋定量法41 3.4定量指紋圖譜輪廓控制42 3.4.1儀器和試劑43 3.4.2對照品溶液制備43 3.4.3供試品溶液制備43 3.4.4色譜條件43 3.4.5結(jié)果與討論44 3.5構(gòu)建定量指紋圖譜的標(biāo)準(zhǔn)化操作49 3.5.1定量指紋圖譜方法的開發(fā)49 3.5.2定量指紋峰選擇方法50 3.5.3定量指紋圖譜方法學(xué)驗(yàn)證50 3.5.4樣品指紋圖譜采集與評價53 3.5.5標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜的可靠度評價53 3.6中藥一測多評法53 3.6.1一測多評法的基本原理53 3.6.2一測多評法的必要條件54 3.6.3中藥一測多評法的進(jìn)展54 3.6.4一測多評法的不足55 3.6.5定量指紋圖譜聯(lián)合一線多評法模型的建立55 參考文獻(xiàn)63 第4章中藥投料一致性65 4.1批次與均化概念66 4.1.1中藥工業(yè)批66 4.1.2中藥工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)批66 4.1.3中藥均化批和“等位等價”規(guī)則67 4.2均化適用范圍67 4.3均化風(fēng)險管理67 4.4均化技術(shù)要求68 4.4.1物料檢測指標(biāo)選擇68 4.4.2指標(biāo)限度范圍的確定68 4.4.3取樣策略69 4.5均化操作和計(jì)算方法69 4.5.1單調(diào)控指標(biāo)69 4.5.2多調(diào)控指標(biāo)69 4.5.3均化投料操作方法70 4.5.4整體均化投料70 4.5.5局部均化投料70 4.5.6指標(biāo)均化投料70 4.6均化投料技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)71 4.6.1物料貯藏條件及有效期確認(rèn)71 4.6.2物料追溯71 4.6.3均化工藝驗(yàn)證71 4.7本章小結(jié)72 4.8應(yīng)用實(shí)例72 參考文獻(xiàn)75 第5章中藥溶出一致性77 5.1中藥固體制劑溶出度77 5.1.1溶出度是藥品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)78 5.1.2溶出度是中藥劑型選擇、處方設(shè)計(jì)和制備工藝優(yōu)化的核心指標(biāo)78 5.1.3溶出度可作為預(yù)測體內(nèi)生物利用度的重要指標(biāo)79 5.2中藥固體制劑溶出度測定裝置79 5.3中藥固體制劑溶出度測定方法79 5.3.1檢測指標(biāo)79 5.3.2檢測技術(shù)80 5.4中藥固體制劑溶出度數(shù)據(jù)處理分析方法82 5.4.1差異因子（f1）和相似因子（f2）法82 5.4.2溶出模型擬合法82 5.4.3Kalman濾波法83 5.4.4中藥溶出系統(tǒng)定量指紋法83 5.4.5組分權(quán)重系數(shù)法83 5.5中藥固體制劑溶出度測定的重要性84 5.6中藥溶出系統(tǒng)指紋定量法84 5.6.1基本原理85 5.6.2應(yīng)用實(shí)例88 參考文獻(xiàn)94 第6章中藥譜效一致性98 6.1中藥活性評價方法98 6.1.1中藥成分的生物學(xué)活性評價98 6.1.2分子對接技術(shù)101 6.2基于生物活性與效應(yīng)基準(zhǔn)的中藥質(zhì)量評價方法105 6.2.1中藥生物活性測定105 6.2.2生物效應(yīng)表達(dá)譜109 6.2.3以生物評價為核心的整合評價方法109 6.3量效和譜效關(guān)系在中藥評價中的應(yīng)用109 6.3.1中藥量效關(guān)系研究109 6.3.2中藥譜效關(guān)系研究113 參考文獻(xiàn)115 第7章中藥一致性評價121 7.1中藥一致性評價概況121 7.1.1一致性評價簡介121 7.1.2國家對一致性評價的支持122 7.1.3化學(xué)藥一致性評價的進(jìn)展122 7.1.4中藥一致性評價的必要性122 7.1.5推進(jìn)中藥質(zhì)量一致性評價體系的建立123 7.2中藥一致性評價理論124 7.2.1定性相似度SF125 7.2.2比率定性相似度SF125 7.2.3定量相似度理論126 7.3系統(tǒng)指紋定量法127 7.4中藥標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量模式128 7.4.1等位等價理論128 7.4.2用藥物制劑工藝制備基準(zhǔn)樣品模式128 7.4.3物質(zhì)基準(zhǔn)129 7.4.4標(biāo)準(zhǔn)制劑計(jì)量模式130 7.4.5中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)131 7.5中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑理論133 7.5.1中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑的概念133 7.5.2中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑的來源133 7.5.3中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式134 7.5.4中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑與中藥參比制劑、中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑、中藥對照制劑的區(qū)別134 7.6中藥一致性評價方法135 7.6.1中藥溶出一致性135 7.6.2中藥藥代動力學(xué)一致性135 7.6.3中藥效應(yīng)成分當(dāng)量136 7.6.4其他方面136 7.7中藥一致性評價的步驟136 7.7.1HPLC指紋圖譜一致性評價136 7.7.2標(biāo)準(zhǔn)制劑隨行對照控制法138 7.7.3標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜控制法139 7.7.4中藥溶出度一致性評價步驟139 參考文獻(xiàn)140 第8章中藥指紋評價軟件142 8.1化學(xué)模式識別法143 8.1.1主成分分析法143 8.1.2正交分解法144 8.1.3系統(tǒng)聚類分析法144 8.1.4模糊聚類分析法144 8.1.5非線性映照法145 8.1.6簇類獨(dú)立軟模式法145 8.1.7偏最小二乘法145 8.1.8人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)145 8.1.9支持向量機(jī)146 8.1.10灰色關(guān)聯(lián)聚類法146 8.1.11檢驗(yàn)與判別分析146 8.1.12小波變換與分形表達(dá)法146 8.2相似度法147 8.2.1距離系數(shù)法147 8.2.2相似系數(shù)法148 8.2.3相對關(guān)聯(lián)度149 8.2.4改進(jìn)Nei系數(shù)法149 8.2.5向量夾角法150 8.2.6相似系統(tǒng)理論150 8.2.7相對熵法150 8.2.8組合相似度法150 8.3總量統(tǒng)計(jì)矩法151 8.4超信息特征數(shù)字化評價151 8.4.1指紋圖譜指數(shù)F和相對指數(shù)Fr151 8.4.2指紋信息量指數(shù)I和相對指數(shù)Ir151 8.4.3中藥統(tǒng)一化指紋法151 8.4.4系統(tǒng)指紋定量法152 8.4.5指紋全息整合法153 8.4.6相似度分析儀153 8.5中藥指紋質(zhì)控評價軟件153 8.6中藥指紋在線專家系統(tǒng)155 8.7衍生指紋質(zhì)控法155 8.7.1均譜法155 8.7.2串聯(lián)指紋法155 8.7.3并聯(lián)指紋法156 8.7.4融合指紋法156 8.8全標(biāo)譜法156 8.8.1柱效譜157 8.8.2峰寬譜158 8.8.3標(biāo)準(zhǔn)偏差譜159 8.8.4半峰寬譜160 8.8.5峰高譜161 8.8.6分離度譜162 8.8.7峰高和差比譜163 8.8.8相對時間譜164 8.8.9相對面積譜165 8.8.10對稱因子譜166 8.8.11全標(biāo)譜167 8.9中藥色譜指紋圖譜評價系統(tǒng)174 8.10中藥一致性評價軟件175 8.10.1中藥指紋審計(jì)追蹤軟件簡介176 8.10.2中藥紅外量子指紋一致性評價系統(tǒng)181 8.10.3中藥紫外光譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評價系統(tǒng)185 參考文獻(xiàn)187 第9章中藥電化學(xué)指紋一致性191 9.1化學(xué)振蕩反應(yīng)191 9.1.1Belousov-Zhabotinskii振蕩體系(B-Z振蕩體系)192 9.1.2Bray-Liebhafsky 振蕩體系193 9.1.3Briggs-Rauscher 振蕩體系194 9.1.4銅離子振蕩體系195 9.1.5過氧化物酶-氧化酶生化反應(yīng)體系195 9.1.6液膜振蕩體系195 9.2電化學(xué)指紋圖譜特征參數(shù)196 9.2.1中藥電化學(xué)指紋圖譜參數(shù)信息196 9.2.2測定方法197 9.2.3中藥電化學(xué)指紋相似度評價方法198 9.3化學(xué)振蕩體系的應(yīng)用概述198 9.3.1在分析化學(xué)中的應(yīng)用198 9.3.2在中藥檢測中的應(yīng)用198 9.4中藥電化學(xué)指紋圖譜研究——以罌粟果提取物粉為例201 9.4.1儀器與試劑201 9.4.2實(shí)驗(yàn)方法201 9.4.3條件考察202 9.4.4樣品用量考察202 9.4.5重復(fù)性試驗(yàn)203 9.4.6利用多個特征參數(shù)綜合評價電化學(xué)指紋圖譜203 9.4.7討論總結(jié)206 9.5中藥電化學(xué)指紋圖譜的研究前景206 參考文獻(xiàn)206 第10章中藥光譜指紋一致性209 10.1中藥紅外光譜指紋圖譜209 10.1.1中藥紅外光譜指紋圖譜的原理209 10.1.2中藥紅外光譜指紋圖譜的特點(diǎn)209 10.1.3中藥紅外光譜指紋圖譜的應(yīng)用210 10.1.4IRFP超信息數(shù)字化理論211 10.1.5紅外指紋定量法215 10.1.6IRFP應(yīng)用實(shí)例——銀杏葉片紅外指紋圖譜研究216 10.2中藥紫外指紋圖譜221 10.2.1紫外指紋定量法221 10.2.2UVFP建立方法221 10.2.3中藥紫外指紋數(shù)字化222 10.2.4UVFP應(yīng)用實(shí)例——舒筋活血片紫外指紋圖譜研究226 10.3中藥紅外量子指紋圖譜230 10.3.1紅外量子指紋圖譜的概述230 10.3.2紅外量子指紋信息化231 10.3.3紅外量子指紋信息化方法231 10.3.4紅外量子指紋定性定量計(jì)算236 10.4中藥紫外量子指紋圖譜237 10.4.1紫外量子指紋圖譜的概述237 10.4.2紫外量子指紋信息化237 10.4.3紫外量子指紋信息化方法237 10.4.4紫外量子指紋定性定量理論計(jì)算238 10.4.5紫外量子指紋控制中藥質(zhì)量的應(yīng)用238 參考文獻(xiàn)241 第11章中藥指紋質(zhì)控的應(yīng)用243 11.1射干抗病毒注射液的質(zhì)控243 11.1.1射干抗病毒注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和指紋圖譜檢查標(biāo)準(zhǔn)草案243 11.1.2射干抗病毒注射液HPLC指紋圖譜方法學(xué)研究254 11.1.3藥材指紋圖譜起草說明263 11.2退熱解毒注射液的質(zhì)控309 11.2.1退熱解毒注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和指紋圖譜檢查標(biāo)準(zhǔn)草案309 11.2.2退熱解毒注射液HPLC指紋圖譜方法學(xué)研究319 11.2.3藥材指紋圖譜起草說明329 參考文獻(xiàn)362 第12章中藥臨床管理364 12.1中藥實(shí)施GCP的重要性365 12.2中藥臨床管理中存在的問題365 12.2.1中藥臨床評價體系和方法、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)方面365 12.2.2執(zhí)行GCP中存在的問題366 12.3改進(jìn)中藥臨床管理的對策與方法367 12.3.1加強(qiáng)中藥質(zhì)量管理367 12.3.2加強(qiáng)對相關(guān)人員的GCP培訓(xùn)368 12.3.3規(guī)范中醫(yī)藥臨床術(shù)語和譯釋標(biāo)準(zhǔn)368 12.3.4重視臨床研究與基礎(chǔ)研究的銜接368 12.4藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）369 12.5中藥新藥臨床試驗(yàn)操作方法及實(shí)施要點(diǎn)375 12.5.1中藥新藥臨床研究特點(diǎn)375 12.5.2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法375 12.5.3實(shí)施要點(diǎn)與注意事項(xiàng)379 12.5.4本章總結(jié)382 參考文獻(xiàn)382 第13章中藥安全性管理384 13.1中藥應(yīng)用安全性現(xiàn)狀與分析384 13.1.1不合理用藥385 13.1.2中藥品種復(fù)雜386 13.1.3加工炮制方法不當(dāng)386 13.1.4制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格與臨床配伍不合理386 13.2中藥安全性評價及相關(guān)研究387 13.2.1中藥安全性評價的難點(diǎn)387 13.2.2中藥安全性評價及相關(guān)研究388 13.2.3中藥安全性管理方法規(guī)范388 參考文獻(xiàn)391 第14章中藥全質(zhì)量智能化管理體系392 14.1藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系392 14.1.1質(zhì)量管理體系的建立392 14.1.2質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)和依據(jù)394 14.1.3全面質(zhì)量管理簡介397 14.2中藥的特色與分析特點(diǎn)397 14.2.1中藥及其制劑的生產(chǎn)和使用由中醫(yī)理論指導(dǎo)397 14.2.2中藥及其制劑的質(zhì)量受多環(huán)節(jié)、多因素的影響398 14.2.3中藥及其制劑成分的復(fù)雜多變399 14.2.4中藥不同工藝和不同制劑對同一成分的含量標(biāo)準(zhǔn)有不同要求401 14.3中藥整體質(zhì)量管理方法規(guī)范401 14.3.1總則401 14.3.2機(jī)構(gòu)與人員401 14.3.3廠房設(shè)施的要求402 14.3.4生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)儀器的要求402 14.3.5物料和產(chǎn)品403 14.3.6確認(rèn)與驗(yàn)證404 14.3.7文件管理404 14.3.8生產(chǎn)過程管理406 14.3.9質(zhì)量控制407 14.3.10委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)408 14.3.11投訴處理和自檢408 14.4中藥質(zhì)量智能化管理408 14.4.1中藥質(zhì)量系統(tǒng)化智能控制方法體系概述408 14.4.2中藥質(zhì)量系統(tǒng)化智能控制方法409 14.4.3過程分析技術(shù)412 參考文獻(xiàn)413