藥物發(fā)現(xiàn)方法學(xué)：研究范式的演化

●目錄 
序一
序二
前言
第1章 緒論：從SAR到QSAR 1
1.1 藥物發(fā)現(xiàn)方法與QSAR 1
1.1.1 藥物發(fā)現(xiàn)方法學(xué)起源 1
1.1.2 早期的QSAR方法 1
1.2 分子結(jié)構(gòu)的表征 3
1.2.1 化學(xué)子結(jié)構(gòu)的劃分 3
1.2.2 分子結(jié)構(gòu)的線性編碼 6
1.2.3 分子描述符 6
1.2.4 分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的清洗 7
1.2.5 分子描述符的選擇與規(guī)范化 9
1.2.6 分子描述符的組合與變換 10
1.3 QSAR方法的難題與悖論 13
1.3.1 取代基貢獻(xiàn)的加和性 13
1.3.2 活性斷崖 19
1.4 小結(jié) 22
參考文獻(xiàn) 23
第2章 信息技術(shù)的演化 29
2.1 從CPU、GPU到TPU：硬件的演化 29
2.1.1 從真空管到大規(guī)模集成電路 29
2.1.2 馮?諾依曼體系結(jié)構(gòu) 29
2.2 從LISP到Python：軟件的演化 31
2.2.1 從指令驅(qū)動(dòng)到過(guò)程驅(qū)動(dòng) 31
2.2.2 從面向結(jié)構(gòu)的程序設(shè)計(jì)到可視化程序組裝 32
2.2.3 CPU、GPU與TPU 33
2.2.4 函數(shù)、神經(jīng)元與馮?諾依曼計(jì)算機(jī)體系結(jié)構(gòu) 34
2.3 從AI到DNN：人工智能理論與技術(shù)的演化 35
2.3.1 早期AI的重要概念和成就 35
2.3.2 AI新階段與ANN 36
2.4 深度學(xué)習(xí)的底層邏輯 38
2.4.1 數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu) 38
2.4.2 程序設(shè)計(jì)與計(jì)算機(jī)語(yǔ)言 40
2.4.3 AIDD相關(guān)的開源工具 42
2.5 DNN的原理和基本框架 44
2.5.1 神經(jīng)元、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基本框架 44
2.5.2 多層感知器 46
2.5.3 RNN與雙向長(zhǎng)短期記憶機(jī)制 46
2.5.4 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò) 46
2.5.5 變換器與注意力機(jī)制 50
2.6 小結(jié) 50
參考文獻(xiàn) 53
第3章 藥物發(fā)現(xiàn)方法的演化 56
3.1 藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)簡(jiǎn)史 56
3.2 中醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)方法學(xué)的演化 58
3.2.1 中藥的四大經(jīng)典 59
3.2.2 中藥理論的演化 60
3.2.3 現(xiàn)代中藥研究的模式 66
3.3 藥物發(fā)現(xiàn)范式的演化 73
3.3.1 表型藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的演化 74
3.3.2 基于靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn) 77
3.3.3 藥物發(fā)現(xiàn)中的分子信息學(xué)基本問(wèn)題 90
3.3.4 ADMET相關(guān)的重要參數(shù) 91
3.3.5 中西藥學(xué)的互惠與交融 96
3.4 小結(jié) 99
參考文獻(xiàn) 100
第4章 藥物設(shè)計(jì)方法的演化 111
4.1 藥物設(shè)計(jì)的基本原理 111
4.1.1 分子生物學(xué)的中心法則 112
4.1.2 藥物設(shè)計(jì)所依據(jù)的基本物理模型 116
4.2 小分子模型的演變 118
4.2.1 從化學(xué)式到拓?fù)浣Y(jié)構(gòu) 118
4.2.2 從拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)到幾何結(jié)構(gòu) 119
4.2.3 從幾何結(jié)構(gòu)到分子構(gòu)象 122
4.2.4 從化學(xué)合成到分子組裝 122
4.2.5 從分子組裝到分子機(jī)器 123
4.3 蛋白質(zhì)模型的演變 124
4.3.1 蛋白質(zhì)分子的一級(jí)結(jié)構(gòu) 124
4.3.2 蛋白質(zhì)分子的二級(jí)結(jié)構(gòu) 129
4.3.3 蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu) 131
4.3.4 蛋白質(zhì)分子的四級(jí)結(jié)構(gòu) 132
4.4 從靜態(tài)結(jié)構(gòu)到動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu) 135
4.4.1 藥物分子對(duì)靶標(biāo)的調(diào)控 135
4.4.2 分子的動(dòng)態(tài)識(shí)別 137
4.5 小結(jié) 140
參考文獻(xiàn) 142
第5章 大數(shù)據(jù)與藥物發(fā)現(xiàn) 147
5.1 藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)來(lái)源 148
5.1.1 高通量科學(xué)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù) 148
5.1.2 高性能計(jì)算模擬實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù) 149
5.1.3 科技文獻(xiàn)和醫(yī)藥衛(wèi)生服務(wù)信息化產(chǎn)生的數(shù)據(jù) 151
5.1.4 生物大數(shù)據(jù)帶來(lái)的主要機(jī)遇與挑戰(zhàn) 152
5.1.5 生物大數(shù)據(jù)分析的工具 156
5.2 精準(zhǔn)醫(yī)療與大數(shù)據(jù) 157
5.2.1 常規(guī)藥物治療與精準(zhǔn)治療 157
5.2.2 大數(shù)據(jù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用 160
5.2.3 與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)相關(guān)的倫理問(wèn)題 166
5.3 大數(shù)據(jù)與虛擬藥物篩選 168
5.3.1 早期的虛擬篩選 169
5.3.2 基于共識(shí)的虛擬篩選 170
5.3.3 迭代式虛擬篩選 170
5.3.4 虛擬篩選與HTS的整合 170
5.4 小結(jié) 171
參考文獻(xiàn) 172
第6章 人工智能輔助藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì) 179
6.1 AIDD概論 180
6.1.1 AI在化學(xué)與藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用簡(jiǎn)史 181
6.1.2 AI在藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)中的應(yīng)用 182
6.1.3 AI在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用 183
6.1.4 AI在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 183
6.1.5 AI在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 184
6.2 AI與因果關(guān)系和統(tǒng)計(jì)關(guān)系 186
6.2.1 變量之間關(guān)系的類型 187
6.2.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與信息變換 188
6.2.3 DNN與間接關(guān)系 188
6.2.4 RNN與雙向關(guān)系 189
6.2.5 RNN與遞歸現(xiàn)象 191
6.2.6 分子結(jié)構(gòu)信息的傳遞與長(zhǎng)短期記憶機(jī)制 192
6.2.7 CNN與模式信號(hào)增強(qiáng) 193
6.2.8 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與圖卷積網(wǎng)絡(luò) 195
6.2.9 生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)與競(jìng)爭(zhēng)過(guò)程的模擬 196
6.2.10 變換器與注意機(jī)制 197
6.2.11 從BERT到ChatGPT 198
6.3 AI與蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的從頭預(yù)測(cè) 202
6.3.1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)史 202
6.3.2 驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)折疊的物理因素 203
6.3.3 蛋白質(zhì)同源性與基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè) 203
6.3.4 同源建模的一般過(guò)程 205
6.3.5 AlphaFold2的成功經(jīng)驗(yàn) 207
6.3.6 尚未解決的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題 209
6.4 GPT對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)思路的顛覆 211
6.4.1 靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和鑒定 213
6.4.2 藥物分子的自動(dòng)生成與虛擬藥物篩選 214
6.4.3 AIDD的任務(wù)類型與算法的架構(gòu)選擇 217
6.5 小結(jié) 219
參考文獻(xiàn) 222
第7章 藥物治療學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)學(xué)的演化 231
7.1 化學(xué)療法的演化 231
7.1.1 天然藥物療法 231
7.1.2 芳香療法 234
7.1.3 化學(xué)合成藥物療法 239
7.2 生物藥療法的演化 247
7.2.1 傳統(tǒng)的生物藥 248
7.2.2 基因療法 249
7.2.3 細(xì)胞療法 252
7.3 個(gè)性化醫(yī)療 256
7.3.1 藥物基因組學(xué)與藥物遺傳學(xué) 257
7.3.2 時(shí)間醫(yī)學(xué)與藥物療效 258
7.4 小結(jié) 260
參考文獻(xiàn) 261
第8章 總結(jié)與展望 266
8.1 藥物發(fā)現(xiàn)方法學(xué)演化的里程碑事件 266
8.2 AI與藥物發(fā)現(xiàn)方法學(xué)：挑戰(zhàn)和機(jī)遇 269
8.2.1 數(shù)據(jù)、算法與算力、數(shù)據(jù)與程序的遞歸式重構(gòu) 270
8.2.2 程序自我改進(jìn)與學(xué)科的遞歸式演化 271
8.3 藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的終點(diǎn)與終極的科學(xué)問(wèn)題 274
8.3.1 藥物發(fā)現(xiàn)學(xué)的終點(diǎn)問(wèn)題 276
8.3.2 與藥學(xué)相關(guān)的生命科學(xué)終極問(wèn)題 277
參考文獻(xiàn) 278
春風(fēng)夜雨珠江南—后記 280