抗癌藥物早期臨床試驗的劑量探索設計：理論與實踐簡明指南

第1章 抗癌藥物早期癌癥臨床試驗 1
1.1 癌癥臨床試驗 1
1.2 抗癌藥物早期試驗的基本概念 2
1.2.1 化療藥物的早期臨床試驗 3
1.2.2 分子靶向藥物的早期臨床試驗 4
1.2.3 免疫治療藥物的早期臨床試驗 5
1.3 早期臨床試驗的劑量探索設計 5
參考文獻 6
第2章 基于毒性考慮的規(guī)則設計 9
2.1 引言 9
2.2 3 3設計 10
2.2.1 概述 10
2.2.2 劑量探索算法 10
2.2.3 一些問題 12
2.2.4 實施軟件 13
2.3 分組上下法（GUD） 13
2.3.1 概述 13
2.3.2 劑量探索算法 14
2.3.3 一些問題 14
2.4 兩階段設計（Design BD） 15
2.4.1 概述 15
2.4.2 劑量探索算法 15
2.4.3 一些問題 16
2.5 加速滴定（AT）設計 16
2.5.1 概述 16
2.5.2 劑量探索算法 16
2.5.3 一些問題 16
2.5.4 軟件實施 17
2.6 A B設計 17
2.6.1 概述 17
2.6.2 劑量探索算法 18
2.6.3 一些問題 18
2.6.4 軟件實施 18
2.7 Best-of-5設計 19
2.7.1 概述 19
2.7.2 劑量探索算法 20
2.7.3 一些問題 20
2.8 偏性擲幣（Biased-Coin）設計 20
2.8.1 概述 20
2.8.2 劑量探索算法 21
2.8.3 一些問題 21
2.9 累積隊列（Cumulative Cohort）設計 22
2.9.1 概述 22
2.9.2 劑量探索算法 22
2.9.3 一些問題 22
2.9.4 軟件實施 22
2.10 藥理引導的劑量遞增設計 24
2.10.1 概述 24
2.10.2 劑量探索算法 24
2.10.3 一些問題 24
2.11 其他設計和相關(guān)主題概述 25
2.11.1 兒童Ⅰ期臨床試驗設計 25
2.11.2 隨機逼近設計 25
2.11.3 保序回歸設計 25
2.11.4 逐步回歸設計 25
2.11.5 同一患者內(nèi)多劑量水平設計 26
2.11.6 有序毒性結(jié)果設計 26
2.11.7 聯(lián)合用藥設計 26
參考文獻 26
第3章 基于毒性考慮的模型設計 31
3.1 引言 31
3.2 連續(xù)重評估方法（CRM） 32
3.2.1 符號和要求 32
3.2.2 工作模型 33
3.2.3 收斂性 41
3.2.4 效率 41
3.2.5 敏感性分析與工作模型校準 42
3.2.6 樣本量確定 43
3.2.7 深入了解 43
3.3 改進的連續(xù)重評估方法 44
3.3.1 原始CRM存在的爭議和問題 44
3.3.2 劑量跳躍、隊列大小和相關(guān)問題 44
3.3.3 結(jié)果延遲及相關(guān)問題 46
3.4 基于決策理論或最優(yōu)設計理論的設計 47
3.5 控制過量用藥的劑量遞增設計 50
3.6 曲線自由（Curve-Free）設計 50
3.7 考慮患者異質(zhì)性的設計 51
3.8 考慮藥代動力學或患者背景信息的設計 52
3.9 多候選劑量毒性模型的設計 54
3.10 遲發(fā)毒性結(jié)果的設計 55
3.11 有序或連續(xù)毒性結(jié)果的設計 57
3.12 確定最大耐受方案（MTS）的設計 59
3.13 不同設計方法的性能比較綜述 59
3.14 針對聯(lián)合用藥的設計 60
3.15 相關(guān)主題 64
3.15.1 回顧性分析 64
3.15.2 最優(yōu)設計 65
參考文獻 67
第4章 基于毒性的模型輔助設計 75
4.1 引言 75
4.2 改良的毒性概率區(qū)間（mTPI）設計和mTPI-2設計 76
4.2.1 概述 76
4.2.2 劑量探索規(guī)則 77
4.2.3 軟件實施 79
4.3 鍵盤（keyboard）設計 80
4.3.1 概述 80
4.3.2 劑量探索規(guī)則 80
4.3.3 軟件實施 81
4.4 貝葉斯最優(yōu)區(qū)間（BOIN）設計 82
4.4.1 概述 82
4.4.2 劑量探索規(guī)則 82
4.4.3 軟件實施 83
4.5 其他類型的劑量探索設計 83
4.6 何為最優(yōu)設計？ 84
4.7 與相關(guān)主題的其他試驗設計概述 85
4.7.1 考慮遲發(fā)毒性的設計 85
4.7.2 考慮毒性等級或連續(xù)毒性結(jié)果的設計 85
4.7.3 聯(lián)合用藥的設計 85
參考文獻 86
第5章 綜合考慮毒性和療效的早期臨床試驗設計 89
5.1 引言 89
5.2 什么是最佳劑量？ 90
5.3 基于規(guī)則的設計 92
5.3.1 優(yōu)化Up-and-Down設計 92
5.3.2 Play-the-Winner-Like設計 92
5.3.3 定向游走（Directed-Walk）設計 93
5.3.4 比值比權(quán)衡（Odds-Ratio Trade-off）設計 95
5.3.5 效用（Utility）設計 96
5.4 基于模型的設計 97
5.4.1 三項式有序結(jié)果（Trinomial-Ordinal-Outcome）設計 98
5.4.2 療效-毒性權(quán)衡（Eff?icacy-Toxicity Trade-of）設計 99
5.4.3 重復序列比例優(yōu)勢檢驗（Repeated Sequential Probability Ratio Test）設計 100
5.4.4 效用設計 101
5.4.5 其他設計 102
5.5 模型輔助設計 103
5.5.1 毒性和療效概率區(qū)間（Toxicity and Eff?icacy Probability Interval，TEPI）設計 103
5.5.2 考慮毒性和療效的貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設計（BOIN-ET設計） 103
5.6 其他設計的概述和相關(guān)主題的討論 104
5.6.1 分子靶向藥物的設計 104
5.6.2 針對二分類毒性和連續(xù)療效終點的設計 105
5.6.3 針對毒性和療效有序結(jié)果的設計 105
5.6.4 針對毒性時間和療效時間結(jié)果的設計 105
5.6.5 探索最大耐受劑量（MTD）的方案設計 106
5.6.6 針對藥物聯(lián)合使用的設計 106
5.6.7 針對協(xié)變量信息的設計 107
5.6.8 針對毒性和其他結(jié)果的設計 108
5.6.9 決策理論和最優(yōu)設計 109
參考文獻 109
第6章 免疫治療藥物的早期臨床試驗設計 115
6.1 簡介 115
6.2 毒性評估設計 116
6.3 風險-效益權(quán)衡設計 116
6.3.1 概率模型 117
6.3.2 劑量探索算法 119
6.3.3 運行特征的總結(jié) 120
6.4 SPIRIT 121
6.4.1 概率模型 121
6.4.2 劑量探索算法 123
6.4.3 運行特征的總結(jié) 124
6.5 劑量擴展隊列 125
參考文獻 125
附錄 127