123,123

內(nèi)容簡(jiǎn)介

　　"大腦新皮層是進(jìn)化的終端產(chǎn)物，執(zhí)行一系列高級(jí)神經(jīng)功能，其感覺(jué)神經(jīng)元展現(xiàn)出不同的生理功能特性并形成功能圖譜，這是大腦新皮層組織和功能的一個(gè)根本屬性。然而在不同物種中，大腦皮層功能圖譜的組成形式存在明顯差異：在高等哺乳動(dòng)物（如貓、猴等）皮層中，執(zhí)行相同生理功能的神經(jīng)元聚集排列在一起，形成聚集型（clustered）功能圖譜；而在嚙齒類哺乳動(dòng)物（如小鼠、大鼠等）中，大腦皮層功能圖譜則呈現(xiàn)出分散型（“salt-and-pepper”）模式。目前對(duì)大腦皮層功能圖譜的發(fā)育起源和形成機(jī)制仍不清楚。為此，本課題通過(guò)系統(tǒng)性分析大腦皮層功能圖譜的形成機(jī)制、環(huán)路以及分子基礎(chǔ)，并結(jié)合神經(jīng)疾病狀態(tài)下，大腦皮層功能圖譜異常的排列形式，從神經(jīng)元發(fā)育起源的角度揭示了大腦新皮層功能圖譜的組裝形式。本研究結(jié)合譜系追蹤、四通道電生理以及雙光子在體成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新皮層興奮性神經(jīng)元的親緣關(guān)系以及空間排布方式影響了其突觸連接以及功能特性，進(jìn)而調(diào)控了新皮層功能圖譜的精準(zhǔn)組裝。具體體現(xiàn)在，由進(jìn)行不對(duì)稱、神經(jīng)發(fā)生分裂的神經(jīng)干細(xì)胞（radial glial progenitors，RGPs）所產(chǎn)生的姐妹神經(jīng)元之間優(yōu)先形成化學(xué)突觸聯(lián)系；而由進(jìn)行對(duì)稱、增殖分裂的RGPs所產(chǎn)生的表姐妹神經(jīng)元之間則特異性地減少水平方向的突觸形成。與之相符的，水平方向排列的表姐妹神經(jīng)元呈現(xiàn)出明顯的功能差異性，進(jìn)而加劇了功能圖譜的局部異質(zhì)性，致使小鼠新皮層功能圖譜表現(xiàn)為“salt-and-pepper”排列形式。此外，姐妹神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)存在較高的同步性，而表姐妹神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)相對(duì)獨(dú)立。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除成簇原鈣粘蛋白（clustered protocadherins，cPCDHs），消除了表姐妹神經(jīng)元之間的功能選擇差異，從而改變了大腦新皮層功能圖譜的組成模式。此外，唐氏綜合征小鼠大腦新皮層中因cPCDHs表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致同克隆神經(jīng)元功能相似性增加，大腦皮層功能圖譜出現(xiàn)相對(duì)主導(dǎo)表征。相反，敲除自閉癥相關(guān)基因（Dyrk1a，Chd8，F(xiàn)mr1），則會(huì)導(dǎo)致姐妹神經(jīng)元不再作為一個(gè)功能單位執(zhí)行相似的功能。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)cPCDHs介導(dǎo)的譜系發(fā)生過(guò)程調(diào)控了小鼠新皮層功能圖譜（“salt-and-pepper”）的形成。該研究為我們理解新皮層功能圖譜形成的內(nèi)在機(jī)制提供了重要的理論基礎(chǔ)，也為相關(guān)腦疾病的研究提供了新思路。"

作者簡(jiǎn)介

暫缺《神經(jīng)發(fā)育起源調(diào)控大腦新皮層功能圖譜形成》作者簡(jiǎn)介

圖書(shū)目錄

第1章引言
1.1問(wèn)題的提出
1.2選題背景及意義
1.3文獻(xiàn)綜述
1.3.1哺乳動(dòng)物大腦新皮層的結(jié)構(gòu)組成
1.3.2哺乳動(dòng)物大腦新皮層的發(fā)育過(guò)程
1.3.3神經(jīng)元產(chǎn)生的譜系發(fā)生過(guò)程
1.3.4大腦新皮層功能柱
1.3.5大腦新皮層內(nèi)功能連接
1.3.6譜系相關(guān)神經(jīng)環(huán)路組裝
1.3.7cPCDHs在神經(jīng)元識(shí)別與突觸連接中的作用
1.3.8唐氏綜合征
1.4研究方法
1.5本書(shū)結(jié)構(gòu)
第2章實(shí)驗(yàn)材料與方法
2.1實(shí)驗(yàn)材料
2.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
2.1.2耗材和試劑
2.1.3實(shí)驗(yàn)試劑的配制
2.1.4抗體
2.2實(shí)驗(yàn)儀器
2.3實(shí)驗(yàn)方法
2.3.1MADM小鼠準(zhǔn)備
2.3.2基因型鑒定
2.3.3小鼠子宮內(nèi)胚胎注射
2.3.4逆轉(zhuǎn)錄病毒制備
2.3.5小鼠心臟灌流
2.3.6免疫熒光染色
2.3.7實(shí)時(shí)熒光定量PCR
2.3.8蛋白質(zhì)免疫印跡
2.3.9小鼠開(kāi)顱手術(shù)
2.3.10OGB-1注射
2.3.11視覺(jué)刺激、雙光子鈣成像以及數(shù)據(jù)分析
2.3.12電生理記錄
2.3.13克隆三維重構(gòu)
2.3.14初級(jí)視覺(jué)皮層神經(jīng)元功能圖譜模擬
第3章發(fā)育起源相關(guān)的神經(jīng)元功能選擇
3.1標(biāo)記新皮層中不同親緣關(guān)系組成的克隆
3.2不同親緣關(guān)系神經(jīng)元的功能特性
3.2.1E13標(biāo)記的克隆相關(guān)神經(jīng)元有相似的朝向選擇性
3.2.2E11標(biāo)記的克隆相關(guān)神經(jīng)元有不一致的朝向選擇性
3.2.3不同親緣關(guān)系神經(jīng)元存在功能組成差異
3.3神經(jīng)元的朝向選擇相似性與距離無(wú)關(guān)
3.4小結(jié)和討論
第4章親緣關(guān)系以及空間排布方式影響神經(jīng)元的突觸連接
4.1發(fā)育起源決定了神經(jīng)元之間的突觸連接
4.1.1MADM標(biāo)記方法
4.1.2E11與E13標(biāo)記的興奮性神經(jīng)元克隆的突觸連接
4.1.3發(fā)育起源影響神經(jīng)元突觸連接
4.2姐妹而不是表姐妹神經(jīng)元之間優(yōu)先形成突觸連接
4.2.1MADM標(biāo)記的克隆內(nèi)神經(jīng)元的親緣關(guān)系
4.2.2親緣關(guān)系決定神經(jīng)元之間的突觸連接
4.3水平方向排列的表姐妹神經(jīng)元拮抗突觸形成
4.4小結(jié)和討論
第5章親緣關(guān)系決定神經(jīng)元的功能組成
5.1神經(jīng)元的功能選擇受親緣關(guān)系及空間排布方式影響
5.1.1姐妹神經(jīng)元，而不是表姐妹神經(jīng)元有更相近的朝向選擇性
5.1.2水平排列的表姐妹神經(jīng)元功能差異最大
5.2由神經(jīng)元的發(fā)育起源預(yù)測(cè)新皮層功能圖譜
5.3親緣關(guān)系依賴的神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)同步性
5.3.1檢測(cè)譜系相關(guān)神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)
5.3.2姐妹神經(jīng)元存在自發(fā)活動(dòng)同步性，表姐妹神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)不同步
5.3.3水平方向排列的表姐妹神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)不同步
5.4小結(jié)和討論
第6章cPCDHs調(diào)控親緣關(guān)系依賴的神經(jīng)元功能組成
6.1cPCDHs調(diào)控不同親緣關(guān)系神經(jīng)元的功能排布
6.1.1檢測(cè)Pcdhγ敲除的克隆朝向選擇性
6.1.2Pcdhγ條件性敲除增加了表姐妹神經(jīng)元的功能相似性
6.1.3Pcdhγ條件性敲除沒(méi)有改變姐妹神經(jīng)元的功能相似性
6.1.4水平排列的表姐妹神經(jīng)元表達(dá)更相似的cPcdhs
6.2cPCDHs調(diào)控皮層神經(jīng)元功能圖譜
6.2.1PCDHγ介導(dǎo)小鼠新皮層分散型的功能排布模式
6.2.2敲除Pcdhγ增加了皮層神經(jīng)元的噪聲相關(guān)性
6.3敲除Pcdhγ沒(méi)有改變新皮層結(jié)構(gòu)
6.4小結(jié)和討論
第7章疾病狀態(tài)下新皮層神經(jīng)元功能組裝異常
7.1唐氏綜合征模型小鼠新皮層同譜系神經(jīng)元功能選擇更趨同
7.1.1Ts65Dn小鼠皮層cPcdhs表達(dá)下調(diào)
7.1.2Ts65Dn小鼠皮層同譜系神經(jīng)元功能相似性增加
7.2Ts65Dn小鼠視覺(jué)皮層功能圖譜趨同
7.3自閉癥小鼠譜系依賴的微環(huán)路功能異常
7.4譜系神經(jīng)元恰當(dāng)?shù)墓δ軋?zhí)行影響皮層功能圖譜排布
7.5自閉癥小鼠皮層部分cPcdhs異構(gòu)體表達(dá)量上調(diào)
7.6小結(jié)和討論
第8章總結(jié)與展望
8.1總結(jié)
8.2展望
8.2.1高等哺乳動(dòng)物皮層功能圖譜形成的發(fā)育機(jī)制探討
8.2.2雙胞胎神經(jīng)元在神經(jīng)環(huán)路及功能網(wǎng)絡(luò)中扮演的角色探討
8.2.3新皮層功能圖譜形成的其他機(jī)制探討
8.2.4姐妹神經(jīng)元編碼信息能力的探討
8.2.5構(gòu)建大腦感知計(jì)算核心單元模型的探討
8.2.6疾病模式下大腦新皮層功能紊亂的探討
參考文獻(xiàn)
在學(xué)期間完成的相關(guān)學(xué)術(shù)成果
致謝