哮喘成為過(guò)敏性疾病的歷史

在當(dāng)前的醫(yī)學(xué)教材中，“哮喘”（支氣管哮喘的簡(jiǎn)稱）被界定為氣道反復(fù)出現(xiàn)的喘息、氣急、胸悶、咳嗽等綜合癥狀（尤其在夜間和凌晨加重），屬于氣道慢性炎癥性疾病。它的病因被描述為“與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)”，感染、過(guò)敏原、氣候變化、劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒波動(dòng)等都被視為哮喘的可能誘因。盡管如今哮喘的檢查治療方式非常豐富，很多醫(yī)院也都設(shè)有哮喘?？疲P(guān)于它的根本原因，我們?nèi)匀惶幵谥R(shí)的迷霧之中。正如德國(guó)過(guò)敏性疾病專家伯格曼（Karl-Christian Bergmann）所說(shuō)，伴隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，“用于描述哮喘發(fā)病機(jī)制的模型”越來(lái)越復(fù)雜，時(shí)至今日，哮喘的“病理生理學(xué)機(jī)制尚未被完全了解”，它的治療方式也仍“尚未完善”。這些話語(yǔ)在透露著科學(xué)語(yǔ)言的“審慎”之余，也傳達(dá)著令人無(wú)力的不確定感。作為“過(guò)敏的歷史”系列文章的主題內(nèi)容之一，筆者謹(jǐn)以“哮喘何以成為一種過(guò)敏性疾病”為議題切入，管窺醫(yī)學(xué)史發(fā)展過(guò)程中有關(guān)過(guò)敏性疾病的知識(shí)和醫(yī)療實(shí)踐的構(gòu)建與變化。

人們使用哮喘吸入器治療

 一、何謂“哮喘”？

“Asthma”（哮喘）一詞源于古希臘語(yǔ)，最早見(jiàn)于古希臘詩(shī)人荷馬于公元前8世紀(jì)或7世紀(jì)創(chuàng)作的文學(xué)作品《伊利亞特》，指體力損耗下氣喘吁吁、呼吸困難的狀態(tài)；后在部分文學(xué)、哲學(xué)作品中使用，形容憤怒、戰(zhàn)斗或被刺傷后瀕死時(shí)的粗喘、痙攣性喘息，也用以隱喻階級(jí)或政治斗爭(zhēng)中某一方的底氣不足。

公元前5世紀(jì)，古希臘醫(yī)生開始將哮喘一詞作為疾病名稱使用。在“西方醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底（Hippocrates）和同時(shí)代學(xué)者的論述中，談及了哮喘的病因、癥狀、預(yù)后、療法，還述及了哮喘的地理、人口分布特點(diǎn)，及基于環(huán)境因素和個(gè)體差異的患病經(jīng)歷。對(duì)后世醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重大影響的古羅馬名醫(yī)蓋倫（Claudius Galenus）將哮喘概括為體液失衡問(wèn)題，認(rèn)為來(lái)自大腦的黏液從氣管流入肺部，在那里凝固誘導(dǎo)了哮喘。這些敘述確立了“哮喘是由體液失衡導(dǎo)致”這一基于體液論的基礎(chǔ)疾病模型，在很大程度上影響了后世學(xué)者的認(rèn)知?！跋薄岸俗粑薄昂粑щy”等醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)也在這一時(shí)期被創(chuàng)造出來(lái)，一直傳承至文藝復(fù)興時(shí)期。在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里，歐洲醫(yī)學(xué)典籍中關(guān)于哮喘的描述都沒(méi)有理論創(chuàng)新，僅在疾病分類及療法方面有些許新的嘗試。

當(dāng)然，呼吸急促、呼吸困難并非僅在古代歐洲有所記錄。中國(guó)《神農(nóng)本草經(jīng)》《黃帝內(nèi)經(jīng)》中亦有關(guān)于呼吸音雜亂、咳嗽、呼吸困難等癥狀的病因和療法記錄，金元四大家之一的名醫(yī)朱丹溪將氣喘、呼吸困難等合稱為“哮喘”。這里“哮喘”的癥狀描述與歐洲的醫(yī)學(xué)史文獻(xiàn)記錄頗為相似。古埃及、古印度的醫(yī)療記錄中也有對(duì)類似臨床表現(xiàn)的觀察和療法記錄。

17世紀(jì)到18世紀(jì)，伴隨著解剖學(xué)、生理學(xué)等新興學(xué)科的發(fā)展，體液學(xué)說(shuō)日益受到挑戰(zhàn)，醫(yī)學(xué)界愈發(fā)關(guān)注神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)的重要性，圍繞哮喘的病因、性質(zhì)等問(wèn)題也產(chǎn)生了許多新觀點(diǎn)。首先，許多醫(yī)生在臨床觀察中注意到了支氣管痙攣的存在。 生活在16世紀(jì)末到17世紀(jì)初的佛蘭芒化學(xué)家、生理學(xué)家、醫(yī)生海爾蒙特（Jan Baptist van Helmont ) 是一名哮喘病人，在多年的醫(yī)學(xué)研究和親身體會(huì)的基礎(chǔ)上，他最早描述了自由呼吸中的間歇痙攣（也就是支氣管阻塞）突然發(fā)作，指出哮喘可分為伴“咳嗽或吐痰”的“濕性”哮喘和喘息為主的“干性”哮喘，他還指出哮喘源于肺部，而不是頭部。在之后的一兩個(gè)世紀(jì)中，英國(guó)醫(yī)生威利斯（Thomas Willis）、費(fèi)洛耶（John Floyer），蘇格蘭醫(yī)學(xué)教育家、名醫(yī)卡倫（William Cullen）等人都對(duì)哮喘的痙攣特征進(jìn)行了描述，在醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生了不小的影響。

有關(guān)“痙攣性哮喘”的爭(zhēng)辯隨著法國(guó)醫(yī)師雷內(nèi)克（René Laennec）的發(fā)聲趨于明朗。雷內(nèi)克是生活在18世紀(jì)末期、19世紀(jì)初期的法國(guó)名醫(yī)，在肺部疾病的診療方面成就斐然。他發(fā)明了聽診器并詳細(xì)描述了心肺疾病的聽診特征，極大地提升了醫(yī)生對(duì)心肺部疾病的感知能力。他明確指出學(xué)界對(duì)于“哮喘”概念的濫用，即“哮喘”的癥狀可能與多種已知疾病重合，比如許多被診斷的“哮喘”是心臟或大血管疾病造成的（后被稱為“心源性哮喘”），而“濕潤(rùn)性哮喘”很多是伴有分泌物增多的氣喘或呼吸困難問(wèn)題，“痙攣性哮喘”也有許多被證實(shí)是其他器質(zhì)性病變引起。雷內(nèi)克認(rèn)為痙攣性哮喘可以作為一種獨(dú)立的疾病存在，推測(cè)哮喘本質(zhì)上是一種“神經(jīng)性疾病”。他的推測(cè)在19世紀(jì)中期各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支撐下，顯得極為合理。如：實(shí)驗(yàn)表明大多數(shù)動(dòng)物的氣道在激惹狀態(tài)下會(huì)收縮、電刺激特定的神經(jīng)可引起支氣管收縮、支氣管中確實(shí)存在平滑肌等。在19世紀(jì)中期幾十年的相關(guān)論述中，英格蘭醫(yī)生、哮喘患者索爾特（Henry Salter）的觀點(diǎn)尤具代表性。他指出，解剖學(xué)研究已經(jīng)證明了支氣管肌纖維細(xì)胞可出現(xiàn)痙攣性收縮，有害物質(zhì)刺激下的支氣管神經(jīng)興奮或反射正是哮喘的主要原因。索爾特還提出了哮喘的特異性（即，哮喘發(fā)作的本質(zhì)不在于外界的特殊刺激物，而在于支氣管肌肉神經(jīng)系統(tǒng)的病態(tài)傾向，易被激發(fā)成活躍狀態(tài)）、遺傳特性及與花粉癥的密切關(guān)聯(lián)。

19世紀(jì)末、20世紀(jì)初的醫(yī)學(xué)教科書和詞典中，哮喘不僅包含痙攣性哮喘，還包括灰塵暴露引起、扁桃體腫大引起、性興奮引起、噩夢(mèng)引起等十五種各類原因的“哮喘”。哮喘被認(rèn)為是神經(jīng)癥，但外源性刺激在哮喘發(fā)作中的重要性也越來(lái)越受到人們重視。1931年，美國(guó)布魯克林猶太醫(yī)院過(guò)敏診所主任、后來(lái)的哮喘及相關(guān)疾病研究學(xué)會(huì)主席沃爾澤（Matthew Walzer）沮喪地表示：人們對(duì)哮喘的病因、機(jī)制看法各種各樣，它的定義和理論概念也沒(méi)有形成統(tǒng)一意見(jiàn)。而同為過(guò)敏領(lǐng)域?qū)＜业睦寺‵rancis Rackeman）則傾向于在這些亂象中真正劃定出“哮喘”的疾病概念來(lái)，他將哮喘視為疾病實(shí)體，而非癥狀。與拉克曼持有類似觀點(diǎn)的醫(yī)生極大地推動(dòng)了兩次世界大戰(zhàn)期間對(duì)哮喘病因和機(jī)制的研究。他們持續(xù)嘗試根據(jù)患者的年齡、性別、種族、病史等來(lái)區(qū)分真正的痙攣性哮喘和其他疾病引起的哮喘，相應(yīng)地，哮喘的治療也區(qū)分為緩解痙攣或針對(duì)原發(fā)疾病的對(duì)因治療。

二、被“過(guò)敏性疾病”收編

漸漸地，醫(yī)學(xué)界就哮喘的發(fā)病機(jī)理形成了兩派主流意見(jiàn)。一方面，許多醫(yī)生繼續(xù)支持由卡倫在18世紀(jì)提出、并由雷內(nèi)克和索爾特在19世紀(jì)發(fā)展的神經(jīng)支氣管痙攣理論。另一方面，一些醫(yī)學(xué)界人士繼續(xù)堅(jiān)持認(rèn)為支氣管痙攣不是唯一的發(fā)病機(jī)制，甚至可能不是最主要的發(fā)病機(jī)制。他們將“支氣管炎癥”視為哮喘發(fā)作的主要原因，認(rèn)可古代醫(yī)療記錄中的“濕性”哮喘、伴有分泌物產(chǎn)生的呼吸困難也是哮喘的表現(xiàn)。

由黏液狀的滲出物、杯狀細(xì)胞化生和上皮基底膜導(dǎo)致的細(xì)支氣管內(nèi)腔阻塞在哮喘病人體內(nèi)增厚。

 隨著顯微鏡和新染色技術(shù)的逐漸采用，細(xì)胞及其成分可以被更清晰地觀察。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了一些支持哮喘發(fā)作時(shí)肺部出現(xiàn)炎癥和黏液阻塞的證據(jù)。法國(guó)著名神經(jīng)病學(xué)家夏科（Jean Martin Charcot)描述了一名患支氣管炎的女性痰液中的特殊晶體，德國(guó)臨床醫(yī)生萊登（Ernst Victor von Leyden）進(jìn)一步闡述了它的來(lái)源和性質(zhì)，認(rèn)為這些晶體可能是支氣管痙攣的原因（這種晶體后來(lái)被命名為Charcot-Leyden晶體）。幾年后，另一位德國(guó)醫(yī)生柯什曼（Heinrich Curschmann），描述了哮喘患者痰液中的螺旋結(jié)構(gòu)（即Curschmann螺旋體），并表明螺旋和晶體都是在較小氣道中形成的黏液栓。隨后，在哮喘患者的痰液和血液中鑒定出嗜酸性粒細(xì)胞（一種白細(xì)胞）。Charcot-Leyden晶體和嗜酸性粒細(xì)胞之間存在明顯的相關(guān)性，證實(shí)了炎癥滲出物在支氣管哮喘中發(fā)揮關(guān)鍵作用的推測(cè)。醫(yī)學(xué)工作者開始堅(jiān)信：晶體、螺旋結(jié)構(gòu)形成的黏液栓等炎性滲出物在支氣管哮喘中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。19世紀(jì)末，支氣管痙攣、黏膜炎癥兩種哮喘理論的支持者間關(guān)系持續(xù)緊張，許多專業(yè)人士開始有了中間立場(chǎng)，認(rèn)為痙攣、炎癥在哮喘患者身上是并行、共存的過(guò)程。

同時(shí)，伴隨著臨床證據(jù)的積累，哮喘、濕疹、花粉癥越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在同一個(gè)患者、同一個(gè)家族中。英國(guó)倫敦醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)名譽(yù)教授克拉克（Andrew Clark）根據(jù)觀察認(rèn)為，哮喘和花粉癥、蕁麻疹類似，疾病根源在于呼吸黏膜的脆弱性，遇刺激則充血腫脹、分泌黏液。其他多位醫(yī)學(xué)專家也證實(shí)了哮喘及花粉癥的密切關(guān)聯(lián)。1892年，被稱為“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父”的加拿大醫(yī)生奧斯勒（William Osler）在《醫(yī)學(xué)原則與實(shí)踐》（當(dāng)時(shí)最流行的醫(yī)學(xué)教科書之一）中匯總哮喘理論時(shí)，雖然沒(méi)有否認(rèn)支氣管痙攣、炎癥等理論，但也認(rèn)為哮喘與花粉癥發(fā)病機(jī)制相同、只是發(fā)病地點(diǎn)不同，并建議進(jìn)一步關(guān)注和研究。重視哮喘和花粉癥在臨床上的關(guān)聯(lián)，為哮喘以后幾十年的病因歸屬和發(fā)病機(jī)制解釋拉開了新的序幕。

1902年，法國(guó)生理學(xué)家里歇（Charles Richet）和波特爾（Paul Portier）為達(dá)到增強(qiáng)免疫效果、為動(dòng)物注射?？舅?，卻發(fā)現(xiàn)二次注射時(shí)動(dòng)物會(huì)偶爾出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀和死亡，遂引入“anaphylaxis”（過(guò)敏反應(yīng)，字面意思為對(duì)毒素的免疫保護(hù)降低）一詞指代這種現(xiàn)象。四年后，奧地利兒科醫(yī)生皮奎特（Clemens von Pirquet）也注意到在兒童醫(yī)院接種常見(jiàn)疫苗的兒童，二次注射時(shí)反應(yīng)會(huì)有不同。結(jié)合匈牙利醫(yī)生希克（Hungarian Béla Schick）有關(guān)血清病的觀察，皮奎特提出了“allergy”（過(guò)敏）的概念，但認(rèn)為這是免疫反應(yīng)過(guò)度或超敏感，而不是免疫保護(hù)降低的結(jié)果。過(guò)敏相關(guān)的異常表現(xiàn)不是由外部病原體引起，而是身體原始反應(yīng)的理論并沒(méi)有立刻被學(xué)界普遍接受。但是，這種理論確實(shí)能解釋許多臨床上的表現(xiàn)，如同樣注射多次疫苗、接觸同樣花粉的條件下，少數(shù)人會(huì)特異性地出現(xiàn)一些癥狀。皮奎特建議在使人過(guò)敏的“過(guò)敏原”（allergen）這一術(shù)語(yǔ)下列入花粉、草莓、螃蟹等可能導(dǎo)致特異性反應(yīng)的物質(zhì)。

隨著哮喘和過(guò)敏相關(guān)的各類證據(jù)的積累，哮喘也開始逐步被歸入過(guò)敏性疾病范疇。實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展更是促進(jìn)了過(guò)敏這一理論解釋主導(dǎo)哮喘的概念、疾病機(jī)制闡述和治療。1910年，美國(guó)著名生理學(xué)家梅爾策（Samuel Meltzer）基于哮喘與花粉癥的密切關(guān)聯(lián)、哮喘發(fā)作的特異性等現(xiàn)象，明確提出哮喘是過(guò)敏反應(yīng)而非神經(jīng)癥。

1916年，美國(guó)學(xué)者發(fā)表研究，通過(guò)對(duì)哮喘、花粉癥、蕁麻疹和食物過(guò)敏等500多位患者進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)了過(guò)敏的遺傳性，這在一定程度上解釋了臨床中哮喘患者何以常在同一家庭中出現(xiàn)。1921年，研究證明過(guò)敏反應(yīng)是由特定抗體介導(dǎo)的，后又有研究揭示了肥大細(xì)胞脫顆粒在過(guò)敏反應(yīng)中釋放組胺和其他炎癥介質(zhì)的作用。這些研究為開發(fā)和評(píng)估針對(duì)花粉癥、哮喘等過(guò)敏性疾病的新療法提供了理論指導(dǎo)，也為跨國(guó)醫(yī)藥公司投入資源開發(fā)、營(yíng)銷新的藥物提供了動(dòng)力。在整個(gè)19世紀(jì)，化學(xué)家、藥劑師、小型藥房等一直在生產(chǎn)治療哮喘的藥物和吸入設(shè)備，但其影響、盈利都比較小。伴隨著哮喘被視為過(guò)敏性疾病，脫敏治療、抗組胺藥、抗炎藥等新療法紛紛登場(chǎng)。

1911年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家諾恩（Leonard Noon）、弗里曼（John Freeman）等人在《柳葉刀》發(fā)文介紹了脫敏療法對(duì)花粉癥患者的令人欣喜的療效。數(shù)年后弗里曼進(jìn)一步改進(jìn)了脫敏方案，并與美國(guó)帕克制藥公司（Parke, Davis & Company，曾是美國(guó)極具影響力的制藥公司，后被輝瑞收購(gòu)）簽訂了利潤(rùn)豐厚的協(xié)議，來(lái)營(yíng)銷其“脫敏療法”及相關(guān)產(chǎn)品。同時(shí)，弗里曼還提出將該療法拓展應(yīng)用于其他過(guò)敏性疾病，如通過(guò)小劑量植物制劑治療植物過(guò)敏性哮喘、接種細(xì)菌疫苗治療支氣管炎相關(guān)的哮喘、以灰塵或動(dòng)物皮屑提取物治療接觸這些物質(zhì)導(dǎo)致的哮喘等，以達(dá)到預(yù)防哮喘發(fā)作的目的。這種設(shè)想對(duì)正為哮喘患者苦苦尋求良方的臨床醫(yī)生極具吸引力，制藥公司也迅速跟進(jìn)為這一設(shè)想提供支持。在20世紀(jì)初的幾十年內(nèi)，帕克、馬爾福得公司（H. K. Mulford Company）、雅培實(shí)驗(yàn)室等醫(yī)藥公司紛紛入場(chǎng)，做過(guò)敏原測(cè)試、脫敏治療等產(chǎn)品的銷售。過(guò)敏性哮喘中涉及的細(xì)胞間作用機(jī)制和炎癥過(guò)程的新解讀、哮喘患病人數(shù)的持續(xù)增加，使得商業(yè)界對(duì)新型抗哮喘藥物這一市場(chǎng)的興趣大大增加，尤其是禮來(lái)、拜耳等大型藥企投入大量研發(fā)資金，麻黃提取物、抗膽堿能和腎上腺素能藥物、甲基黃嘌呤、類固醇、抗組胺藥等陸續(xù)上市。

1959年美國(guó)某雜志上針對(duì)哮喘患者的曼陀羅花香煙（含阿托品）廣告

同期，哮喘、花粉癥患者數(shù)量和研究水平較高的英國(guó)、美國(guó)為進(jìn)一步研究哮喘和過(guò)敏疾病的發(fā)病機(jī)制、治療方法，率先建立實(shí)驗(yàn)室及專門團(tuán)隊(duì)開展相關(guān)研究，并開辦了過(guò)敏、哮喘專門診所。類似模式逐漸擴(kuò)展到歐洲、大洋洲等多個(gè)國(guó)家，這更便于過(guò)敏機(jī)制支持下誕生的藥物、療法在哮喘患者身上使用，獲得臨床證據(jù)。如1927年英國(guó)建立的哮喘研究理事會(huì)（Asthma Research Council），1923年美國(guó)成立的西海岸花粉癥、哮喘及過(guò)敏性疾病研究會(huì)（Western Society for the Study of Hay Fever, Asthma and Allergic Diseases），1925年?yáng)|海岸多位著名過(guò)敏癥專家成立的哮喘及相關(guān)疾病研究會(huì)（Society for the Study of Asthma and Allied Conditions，后與前者合并），多從過(guò)敏機(jī)制入手探究哮喘問(wèn)題。

脫敏療法、抗組胺藥等在哮喘和花粉癥患者中的大規(guī)模使用，也得益于專門針對(duì)過(guò)敏和哮喘問(wèn)題的診所增加。盡管沃爾澤等人警告不要僅以過(guò)敏來(lái)解釋哮喘，但過(guò)敏理論在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)中的發(fā)展仍勢(shì)不可擋。20世紀(jì)中葉，致病因素多樣、機(jī)制不甚明朗的復(fù)雜疾病哮喘逐漸成為新興過(guò)敏領(lǐng)域?qū)＜覀冏铌P(guān)注的重點(diǎn)。在基礎(chǔ)理論、專業(yè)協(xié)會(huì)、臨床診療等維度，哮喘都逐漸被“拉進(jìn)”過(guò)敏性疾病的領(lǐng)地。

不過(guò)，哮喘歸入過(guò)敏性疾病的過(guò)程也并非一帆風(fēng)順。雖然過(guò)敏專家、制藥行業(yè)基于抗過(guò)敏藥物、脫敏療法對(duì)花粉癥的有效性，對(duì)抗組胺藥、脫敏治療于哮喘的潛在療效十分樂(lè)觀，但不斷積累的臨床試驗(yàn)證據(jù)卻越來(lái)越表明：抗組胺藥、脫敏治療在哮喘中用途有限。同時(shí)，在發(fā)病機(jī)制的闡釋和研究方面，哮喘患者如何被致敏、致敏物的確切性質(zhì)、如何在臨床展示和評(píng)估患者敏感性的問(wèn)題持續(xù)存在。尤其是，由美國(guó)過(guò)敏學(xué)家沃克（Isaac Walker）引入的皮膚過(guò)敏性測(cè)試在哮喘患者中常常是陰性的，更是引起許多臨床工作者懷疑哮喘源于過(guò)敏的理論正當(dāng)性。

另外，伴隨著20世紀(jì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在全球的擴(kuò)張，哮喘研究的范圍擴(kuò)大，世界各地哮喘研究中心和組織收集的哮喘病例展示出哮喘更為復(fù)雜的面貌。20世紀(jì)30年代印度的許多病例研究表明，與歐美等國(guó)的病例報(bào)告不同，他們的哮喘很少由過(guò)敏引起或與過(guò)敏相關(guān)，反而多繼發(fā)于呼吸道細(xì)菌感染。不同地域、不同種族、不同環(huán)境的哮喘患者似有不同的原因，或不同的病理學(xué)表現(xiàn)。這些現(xiàn)象不斷提醒研究人員，有關(guān)哮喘的解釋，可能是如舊時(shí)所說(shuō)的一組多種原因引起的癥狀，而不是單一病因如全由過(guò)敏導(dǎo)致的疾病實(shí)體。

20世紀(jì)60年代，流行病學(xué)證據(jù)表明哮喘的患病率、死亡率顯著上升，尤其在英國(guó)、美國(guó)等地區(qū)。研究人員注意到除環(huán)境污染等外界因素變化的可能原因外，死亡率升高與使用“含有交感神經(jīng)激動(dòng)劑”的加壓噴劑有密切關(guān)聯(lián)。后來(lái)研究證明，這是由于該制劑存在明顯的心臟副作用。隨著20世紀(jì)50年代末計(jì)量吸入器的使用，高劑量吸入支氣管擴(kuò)張劑治療變得更為頻繁。1967年，藥物安全委員會(huì)對(duì)此類制劑發(fā)出警告，次年該制劑被禁止向公眾銷售后英國(guó)的哮喘死亡率迅速下降。這也為藥物或療法在哮喘患者中的試用和持續(xù)監(jiān)督敲響了警鐘，此后對(duì)支氣管針對(duì)性更好、對(duì)心臟副作用更小的腎上腺素改良制劑才在20世紀(jì)下半葉進(jìn)入哮喘治療的藥物行列。針對(duì)支氣管痙攣的治療和針對(duì)過(guò)敏的治療成為哮喘治療的兩條并行路徑。

三、不確定與未來(lái)

在2018年出版的人民衛(wèi)生出版社第九版醫(yī)學(xué)教材《內(nèi)科學(xué)》中，哮喘的發(fā)病機(jī)制被歸納為氣道免疫－炎癥機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及其相互作用。遺傳或環(huán)境因素如變應(yīng)原、感染等導(dǎo)致氣道炎癥、氣道重構(gòu)，或?qū)е職獾郎窠?jīng)調(diào)節(jié)失衡、平滑肌結(jié)構(gòu)功能異常等均可引起支氣管哮喘發(fā)作?，F(xiàn)有研究已證實(shí)哮喘所有階段都以慢性炎癥為特征，基于當(dāng)前證據(jù)，抗炎藥、解痙平喘藥、避免變應(yīng)原刺激、特異性或非特異性免疫治療等手段均是有效提升患者生活質(zhì)量的治療方式。

此外，回顧歷史上關(guān)于哮喘發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)，除支氣管痙攣、支氣管炎癥等以實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的歸因，也述及了社會(huì)因素的影響。自啟蒙運(yùn)動(dòng)時(shí)期，人們就愈發(fā)關(guān)注和憂心現(xiàn)代文明對(duì)人類健康的影響，19世紀(jì)時(shí)就有醫(yī)生根據(jù)花粉癥等疾病在受過(guò)教育的“文明精英”、富人群體中更常見(jiàn)這一現(xiàn)象，將花粉癥、哮喘視為“過(guò)度文明”影響的結(jié)果。這些“現(xiàn)代病”“貴族病”（還包括抑郁、躁狂、風(fēng)濕等）被認(rèn)為是生活放縱或缺乏活動(dòng)等導(dǎo)致的。這一認(rèn)知一直持續(xù)到20世紀(jì)，直到發(fā)展中國(guó)家哮喘發(fā)病率增高、20世紀(jì)70年代美國(guó)改善貧民住房質(zhì)量和醫(yī)療條件后哮喘發(fā)病率有所下降，“哮喘是文明病”這一敘事趨勢(shì)才趨弱?，F(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展是否與部分疾病發(fā)生率相關(guān)，仍未有定論。此外，諸多哮喘患者的歷史記錄毫無(wú)爭(zhēng)議地證實(shí)了哮喘與情緒之間的聯(lián)系，哮喘也曾被視為“情感反應(yīng)的身體表現(xiàn)”。20世紀(jì)過(guò)敏診所會(huì)將心理和免疫學(xué)方法結(jié)合來(lái)治療哮喘，至20世紀(jì)80年代結(jié)合心理的療法才被生物學(xué)、藥理學(xué)方法取代。

縱觀歷史，從體液或陰陽(yáng)失衡、到與其他疾病導(dǎo)致的呼吸困難剝離，再到神經(jīng)性痙攣、支氣管炎癥、“文明病”、過(guò)敏性疾病等理論假設(shè)，哮喘的解釋模型和歸屬問(wèn)題一直在變化。當(dāng)前過(guò)敏原可導(dǎo)致哮喘發(fā)作這一病因似已十分明確，但關(guān)于哮喘發(fā)病機(jī)制、療法等知識(shí)拼圖或許還要等待未來(lái)的更多研究。

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