在麥迪遜任國務卿期間，美國政府奉行孤立外交政策，大幅度精簡了駐歐外交機構(gòu)，盡力避免卷入歐洲的紛爭。

1803年，美國用和平購買的方式獲得了整個路易斯安納，使美國的領(lǐng)土面積擴大了一倍，還設(shè)法解決北非海盜對美國商船劫掠的問題。

此時美國仍是一個弱小的新生國家，尚無力保護自己的海上航運，面對英法的海上侵擾，外交努力又常常不能奏效。為了維護美國的中立國地位，麥迪遜草擬了《禁運法案》，斷絕與歐洲的貿(mào)易。但這項措施對美國經(jīng)濟造成了損害，效果也不顯著。因此，當公眾對該法普遍表示厭倦時，麥迪遜下令廢止了這項法令。

杰斐遜總統(tǒng)在卸任前的最后幾個月里處于半退休狀態(tài)，把國家政務交給麥迪遜和加勒廷處理。

總統(tǒng)在1808年大選中，杰斐遜總統(tǒng)推薦年富力強的麥迪遜為接班人。在做出了廢除禁運的承諾之后，麥迪遜得到了絕大多數(shù)選民的支持，最終順利當選。

1809年3月4日，五十八歲的麥迪遜就任美國第4任總統(tǒng)， 弗吉尼亞王朝 得以延續(xù)（因為美國前5任總統(tǒng)中有四位來自弗吉尼亞，故有此稱）。

麥迪遜上任后遇到了黨內(nèi)外反對勢力的反對和敵視，對此他在組閣時作了妥協(xié)。后來的事實證明，這不是一個得心應手的內(nèi)閣班子，其中一些重要成員給他帶來了不少麻煩。

麥迪遜就任總統(tǒng)時，美國面臨的國際環(huán)境十分險惡，對外貿(mào)易困難重重，國內(nèi)存在著嚴重的意見分歧。麥迪遜企圖實施杰斐遜政府末期通過的《不交往法》，以便結(jié)束英法對美國航運的騷擾。但令人遺憾的是，歐洲列強并不關(guān)注一個新生的軍事力量弱小的國家的權(quán)利和商業(yè)利益，因此麥迪遜不得不實施《第二號梅肯法》，宣布廢除不交往法，提出：如英法之中任何一國改變其做法，不再侵犯美國的權(quán)利，美國就與該國交好并對另一國重施不交往法。法國對此表示，只要美國對英國實施不交往法，法國將與美國恢復正常貿(mào)易。于是美國對英國實施了貿(mào)易懲罰措施。但這一措施所產(chǎn)生的效果也不明顯。

1811年，在現(xiàn)今的印第安納州境內(nèi)發(fā)生了一次印第安人的暴動，在反英情緒的驅(qū)使下，國內(nèi)輿論把此事件歸咎于英國人的挑唆，因此對英宣戰(zhàn)的輿論一浪高過一浪。麥迪遜無法抵御這一來勢洶涌的浪潮，再加上他的外交政策已經(jīng)走進了死胡同，于是要求國會對英宣戰(zhàn)。

在經(jīng)過了一場美國歷史上耗時最長的激烈辯論之后，宣戰(zhàn)議案在眾院得以順利通過，但在參議院遇到了較大阻力，反對派提出的同時向英法開戰(zhàn)的議案差一點被通過。最終，議案仍得以通過。與此同時，麥迪遜也擊敗了黨內(nèi)外的反對勢力，在爭取連任總統(tǒng)的選舉中大獲全勝。

盡管麥迪遜早在1811年末就要求做好備戰(zhàn)準備，但戰(zhàn)爭開始時，美國陸海軍的力量仍非常弱小，根本無法與英軍正面抗衡，國家也沒有相應的財政計劃。而且麥迪遜此時在國內(nèi)還要面對強大的反戰(zhàn)勢力，特別是新英格蘭反對宣戰(zhàn)甚至以脫離聯(lián)邦相要挾。

在陸戰(zhàn)中，威廉·赫爾將軍的遠征軍兵敗加拿大；底特律戰(zhàn)役、尼加拉河戰(zhàn)役的失敗不僅使美軍蒙羞，而且也使他們喪失了戰(zhàn)略上的主動權(quán)，并致使英軍長驅(qū)直入，對美國內(nèi)陸地區(qū)進行蹂躪。由于主戰(zhàn)派和廣大民眾都高估了美國的軍力，因此當失敗來臨時都顯得束手無策，抱怨之聲此起彼伏。

1814年夏天，英國增兵北美，發(fā)動新的攻勢。他們經(jīng)切薩皮克灣攻入首都，大肆劫掠破壞，國會大廈和總統(tǒng)官邸以及一些政府機構(gòu)被付之一炬，國會圖書館也損失慘重。出逃中的麥迪遜遙望首都的大火，心憂如焚。其妻多莉逃離前冒火搶救了斯圖爾特畫的華盛頓全身肖像和許多珍貴物品，但她在混亂之中與丈夫走散。勝利的英軍驕傲地在美國的土地上凱旋行進，其中一支軍隊在經(jīng)過華盛頓陵墓時竟放禮炮表示致敬，但在他們身后卻留下了片片廢墟。

英軍蹂躪華盛頓未取得任何軍事效果，相反，它在美國人民心中激起了巨大的憤怒和復仇情緒。