1791年夏天，杰斐遜和麥迪遜做了一次“植物考察旅行”，在采集標(biāo)本和觀賞自然景觀的同時(shí)，他們與紐約的共和主義者建立起了政治上的聯(lián)盟，這是共和黨形成過程中的關(guān)鍵一步。

雖然杰斐遜同情法國大革命，厭惡君主制，但在處理國際事務(wù)時(shí)還是相當(dāng)務(wù)實(shí)理智的，總是設(shè)法使美國避免卷入歐洲的政治和戰(zhàn)爭，因此原則上支持1793年的《中立宣言》。他在這一問題上與漢密爾頓的區(qū)別在于：漢密爾頓要求廢除美法同盟條約，而杰斐遜則主張回避這一問題。

1793年春，法國新公使埃德蒙·熱內(nèi)來美。杰斐遜熱情地會(huì)見了這位來自革命法國的使者，同時(shí)告誡他應(yīng)謹(jǐn)慎行事。但此人頭腦狂熱，企圖利用人們對法國革命的熱愛在美國掀起仇英情緒，使一貫同情法國的杰斐遜認(rèn)識到“此人將會(huì)斷送掉共和黨”。于是他巧妙地使法國政府召回?zé)醿?nèi)，從而化解了一場危機(jī)。

1792～1793年，漢密爾頓的反對者在麥迪遜的領(lǐng)導(dǎo)下組成了一個(gè)全國性的政黨——共和黨，由于杰斐遜的社會(huì)地位和政治影響，被公認(rèn)為是該黨派的精神領(lǐng)袖。1792年夏秋之交，漢密爾頓利用弗雷諾在《國民公報(bào)》上發(fā)表抨擊他的文章的事件，對杰斐遜進(jìn)行猛烈的人身攻擊。杰斐遜曾舉薦弗雷諾在國務(wù)院任譯員，但他表示從未指使弗雷諾從事黨派活動(dòng)，而且拒絕壓制弗雷諾。此時(shí)，杰斐遜對政治生活已感到厭倦，請求辭職，但被總統(tǒng)拒絕了。

1793年的最后一天，他的辭呈最終獲批準(zhǔn)，遂起程返鄉(xiāng)。

副總統(tǒng) 在蒙蒂賽洛，杰斐遜避開一切公務(wù)，全身心地經(jīng)營他的農(nóng)場，進(jìn)行科學(xué)研究，并從書本和家庭生活中尋找樂趣。在退休后的兩年中，他的農(nóng)場生產(chǎn)已經(jīng)達(dá)到了州內(nèi)一流水平。但國內(nèi)政治形勢的發(fā)展仍不時(shí)牽動(dòng)他的心。他對華盛頓政府日趨保守的傾向深感不滿，認(rèn)為《杰伊條約》是美國外交的“恥辱”，指責(zé)漢密爾頓偏袒大資產(chǎn)階級的利益，是一個(gè)貴族政治論者，反對政府的親英外交政策。然而他一再發(fā)誓：永不踏入政壇。但由于他在民眾和政壇中均擁有巨大的威望，1796年共和黨仍推舉他為總統(tǒng)候選人。雖然杰斐遜本人在選舉中一直作壁上觀，但結(jié)果僅以三票之差敗給了約翰·亞當(dāng)斯，成為亞當(dāng)斯政府的副總統(tǒng)。據(jù)分析，只要杰斐遜稍做努力，選舉就會(huì)是另一種結(jié)局。亞當(dāng)斯的當(dāng)選還得益于當(dāng)時(shí)人們的一種模糊看法，即認(rèn)為副總統(tǒng)理應(yīng)繼任總統(tǒng)之職。但杰斐遜卻表現(xiàn)出一種開明和大度，他甚至表示：論資歷，亞當(dāng)斯當(dāng)總統(tǒng)是應(yīng)該的。

亞當(dāng)斯政府是第一個(gè)具有明顯黨派性的全國政府，聯(lián)邦黨人控制了各個(gè)權(quán)力部門，黨同伐異，迫害異己，政治專橫。對內(nèi)頒布了不得民心的高壓法令，嚴(yán)重侵犯了人民的權(quán)利。對外實(shí)行親英政策，使美法關(guān)系走到了戰(zhàn)爭的邊緣。所有這些都激起杰斐遜的強(qiáng)烈不滿。為此他起草了《肯塔基決議案》，伸張“1776精神”和民主共和原則，團(tuán)結(jié)一切進(jìn)步人士，反對聯(lián)邦黨人的倒行逆施。此后，大部分國民對亞當(dāng)斯政府失去了好感。